Рис. 33. Схема процедуры поиска гена-кандидата, ответственного за болезнь Альцгеймера. Фрагмент с геном пресенилина указан внизу темным цветом
Так был найден ген, ответственный за изучаемую патологию, который назвали пресенилин 1. Позднее еще один похожий ген (ген пресенилина 2) был найден на хромосоме 1. Люди с мутациями генов пресенилинов заболевают к 30–60 годам. При этом никакие условия среды, к сожалению, не могут предотвратить или остановить развитие болезни, ведущей в конечном итоге к летальному исходу.
А первый успех на пути использования полиморфизма для определения гена, ответственного за такое заболевание человека, как болезнь Хантингтона, пришел еще в 1983 году. Тогда был локализован на коротком плече хромосомы 4 ген, ответственный за это заболевание. Затем последовали другие успешные работы. В частности, геномный скрининг аллелей предрасположенности в семьях с накоплением диабета типа 1 позволил выявить в хромосоме 6 полиморфный вариант гена, тесно связанного с развитием этого заболевания.
В настоящее время более-менее детально картировано около 1000 генов, связанных с различными болезнями человека. А всего в Энциклопедии человека описано свыше 7,5 тыс. участков, существенные изменения в которых потенциально являются причинами тех или иных наших болезней. Но со всем этим придется еще долго разбираться. Сейчас установлено, что продукты большинства (около 30%) из хорошо изученных генов, вовлеченных в патогенез, обладают энзиматической активностью. Еще примерно 14% составляют гены, продукты которых модулируют функции различных белков. Функции продуктов остальных генов многочисленны: факторы транскрипции и их рецепторы, белки, входящие в матрикс, трансмембранные транспортеры и др.
Уже известны гены, мутантные формы которых приводят к сердечно-сосудистым заболеваниям, атеросклерозу, раку и другим заболеваниям. Удалось уже выделить группу генов, которые отвечают за предрасположенность к наркомании и алкоголизму, за различные психические заболевания человека. В частности, обнаружены молекулярные механизмы свыше десятка неврологических заболеваний, получивших общее название болезней триплетных повторов. Суть генетических изменений в этих случаях заключается в размножении (это называют экспансией, захватом) микросателлитов — повторяющихся триплетов — внутри или на концах отдельных генов. Так, давно был известен синдром ломкости X-хромосомы, который проявляется в виде разрывов в длинном плече этой хромосомы. Результат этого — нарушение нормального функционирования центральной нервной системы. «Охотники за генами» обнаружили «больной» ген, который определяет эту патологию (ген FMR1). Оказалось, что в первом экзоне гена FMR1 имется участок, состоящий из повторяющихся тринуклеотидов ЦГГ. У здоровых людей число таких повторов варьирует от 6 до 20, а вот у больных число копий резко увеличено (до 230), в результате чего этот ген перестает работать. Другие заболевания, связанные с увеличением (экспансией) тринуклеотидного повтора, — болезнь Хантингтона (здесь триплет в «больном» гене другой — ЦАГ), миотоническая дистрофия (триплет ЦТГ), болезнь Кеннеди (снова триплет ЦАГ). В сумме умеренная экспансия триплетов ЦАГ (они кодируют аминокислоту глутамин) обнаружена при 8 нейродегенеративных заболеваниях. В этом случае экспансия глутамина вызывает, по-видимому, приобретение белком токсических свойств.
Анализ «больных» генов показал, что часто разные мутации в одном гене приводят к одному и тому же типу патологии. Например, в уже упоминавшемся гене пресенилина обнаружено множество различных мутаций, и все они ассоциированы с болезнью Альцгеймера. Синдром Холта—Орама, характеризующийся скелетными и сердечными аномалиями, обусловлен мутациями в так называемом гомеобоксном гене, расположенном на 12-ой хромосоме. Продукт этого гена скорее всего функционирует как фактор транскрипции в сердце и конечностях. В гене обнаружено 8 мутаций, большая часть которых связана с возникновением преждевременного стоп-кодона. При муковисцидозе — болезни одного гена — проявление патологии весьма разнообразно. Выяснилось, что разные формы этого заболевания связаны чуть ли не с 600 различными мутациями в одном гене.
С другой стороны, в отдельных случаях разные мутации в одном и том же гене могут приводить к развитию разных патологий. Например, четыре вида заболеваний связывают с мутациями в одном гене тирозинкиназы (RET). Одно из них — болезнь Гиршспрунга — представляет собой сложное наследственное заболевание. Кроме того, с другими мутациями в гене RET связаны такие болезни, как множественные эндокринные неоплазии двух разных типов.
Кроме болезнетворных генов обнаружены еще некоторые гены, имеющие прямое отношение к здоровью человека. Выяснилось, что существуют гены, обуславливающие предрасположенность к развитию профессиональных заболеваний на вредных производствах. Так, на асбестовых производствах одни люди болеют и умирают от асбестоза, а другие устойчивы к нему. В будущем возможно создание специальной генетической службы, которая будет давать рекомендации по поводу возможной профессиональной деятельности с точки зрения предрасположенности к определенным профессиональным заболеваниям.
Оказалось, что предрасположенность к алкоголизму или наркомании тоже может иметь генетическую основу. Открыто уже семь генов, повреждения которых связаны с возникновением зависимости от химических веществ. Из тканей больных алкоголизмом был выделен мутантный ген, который приводит к дефектам клеточных рецепторов дофамина — вещества, играющего ключевую роль в работе центров удовольствия мозга. Недостаток дофамина или дефекты его рецепторов напрямую связаны с развитием алкоголизма. В хромосоме 4 обнаружен ген, мутации которого приводят к развитию раннего алкоголизма. Уже в раннем детстве это отражается на поведении ребенка в виде повышенной подвижности и заметного дефицита внимания. Например, недавно выяснилось, что более двух третей всех полинезийцев наделены особой аллелью гена алкогольдегидрогеназы 2, которая оберегает их от алкогольной зависимости. Большинство людей с таким геном признают, что попытки выпить пива, водки или вина неизбежно оставляют после себя очень неприятное чувство и стойкое отвращение к спиртным напиткам.
В настоящее время также интенсивно изучается проблема зависимости психики человека, его способностей и талантов от его генов. Главная задача будущих исследований — это изучение однонуклеотидных вариаций (снипсов) в ДНК и выявление различий между людьми на генетическом уровне. Это позволит создавать генные портреты людей и, как следствие, эффективнее лечить болезни, оценивать способности и возможности каждого человека, выявлять различия между популяциями, оценивать степень приспособленности конкретного человека к той или иной экологической обстановке и т. д. Подробнее об этом мы расскажем далее в специальной главе.
Сейчас уже выявлено свыше двух сотен генов детоксикации, полиморфизм которых тесно взаимосвязан с существенно измененной функциональной активностью и отражается в результате в предрасположенности индивидуума к различным заболеваниям под действием ксенобиотиков — чужеродных для организма веществ, таких, как пестициды, препараты бытовой химии, лекарственные средства и т. п. Рассмотрим несколько характерных примеров. Функционально неполноценный вариант гена детоксикации, называемого геном N-ацетилтрансферазы 2, влияет на возникновение рака молочной железы, и этот эффект напрямую связывают с курением. У женщины с данным вариантом гена курение, особенно в молодые годы, повышает риск заболевания раком почти в 20 раз! С определенным видом полиморфизма другого гена (ген GSTM1), участвующего в детоксикациии ароматических углеводородов, связан у курильщиков повышенный риск развития такого злокачественного заболевания, как карцинома.
Интересно, что мутации генов не всегда приводят к негативным последствиям — они иногда могут быть даже полезными для конкретного индивидуума. Приведем один пример. Некоторые спортсмены используют в качестве допинга гормон эритропоэтин, который стимулирует размножение клеток крови. За это их строго наказывают. А вот у двухкратного призера зимних Олимпийских игр 1964 года в Иннсбруке финна Еро Мянтиранта имелась редкая мутация в гене-рецепторе этого гормона (выяснилось это значительно позже). Эта мутация, доставшаяся спортсмену от деда, и внесла существенный вклад в его победы. Дело в том, что благодаря мутации у него образовывалось в крови красных кровяных клеток на 50% больше, чем в норме, что приводило к существенному повышению обмена кислорода и сильно увеличивало выносливость организма к перегрузкам.
