Специфичным для эндогенной депрессии оказалось ослабление регуляции гипофиз-адреналовой системы по механизму обратных связей, что было впервые показано Б. Кэрролом с сотрудниками. Это нарушение выявляется с помощью дексаметазонового теста (рис. 5.8). 1 мг дексаметазона (мощного синтетического глюкокортикоида) больной получает в 11 часов вечера, а в 8 утра и в 4 часа дня у него берут кровь для определения кортизола.
Рис. 5.8. Дексаметазоновый тест – биологический маркер первичной депрессии. По оси абсцисс – время суток; по оси ординат – содержание кортизола в плазме крови; стрелкой отмечено введение дексаметазона. Схематически показано изменение содержания кортизола в крови больных разных групп с депрессивным синдромом в структуре болезни. Введение синтетического глюкокортикоида – дексаметазона – вызывает торможение по механизму обратной связи секреции кортизола у больных с вторичной депрессией. У больных с первичной депрессией регуляция гипофиз-адреналовой системы по механизму обратной связи ослаблена – у них не происходит снижения содержания кортизола в крови. Это связано с нарушениями в ЦНС (в гиппокампе)
У здоровых испытуемых и у больных не эндогенной депрессией, а другими психическими болезнями содержание кортизола снижается вследствие торможения секреции кортиколиберина и АКТГ по механизму отрицательной обратной связи. У больных же эндогенной депрессией снижение содержания кортизола в крови менее выражено, так как при этом заболевании нарушается механизм отрицательной обратной связи. Слабый эффект дексаметазона на уровень кортизола в крови, который называется положительным результатом теста, свидетельствует о наличии эндогенной депрессии.
Дексаметазоновый тест был первым предложенным биологическим тестом на эндогенную депрессию и до сих пор остается самым дешевым, а поэтому самым распространенным. Однако первоначальный энтузиазм исследователей несколько остыл из-за невысоких уровней чувствительности и специфичности этого теста. Как процент больных депрессией, чувствительных к дексаметазону (ложноотрицательный результат дексаметазонового теста), так и процент нечувствительных к нему недепрессивных больных (ложноположительный результат дексаметазонового теста), могут достигать 50 %. Несмотря на указанные недостатки, этот тест широко применяется в клиниках и в настоящее время. Следует отметить, что чем тяжелее депрессивное расстройство, тем выше процент больных с положительным дексаметазоновым тестом. Тест дает отрицательный результат при спонтанных ремиссиях и при улучшении состояния в результате лечения. Таким образом, дексаметазоновый тест является достаточно хорошим биологическим показателем субъективного, душевного состояния больного.
Нарушение регуляции гипофиз-адреналовой системы по механизму обратной связи, по всей вероятности, вызвано изменением чувствительности регулирующих центров к глюкокортикоидам, т. е. снижением количества рецепторов по отношению к глюкокортикоидам в гипофизе и (или) головном мозге. Такое предположение подтверждается и хорошо известным фактом регуляции числа рецепторов по уровню гормона. Поскольку прижизненно определить количество рецепторов в тканях мозга больных невозможно, об этом остается судить по изменению их числа в клетках крови. В лимфоцитах депрессивных больных количество рецепторов оказалось на 30 % ниже, чем у контрольных пациентов.
Таким образом, активность гипофиз-адреналовой системы при эндогенной депрессии нарушена, причем характер изменений и в первую очередь низкая чувствительность к сигналам отрицательной обратной связи отличают депрессию от других патологических состояний, для которых характерна повышенная активность гипофиз-адреналовой системы без изменений чувствительности к сигналам обратной связи.
Для больных эндогенной депрессией характерны и другие особенности гипофиз-адреналовой системы. У таких пациентов снижен выброс АКТГ в ответ на введение кортиколиберина. Это означает, что при депрессии нарушены не только обратные, но и прямые связи в гипофиз-адреналовой системе. Кроме того, у депрессивных больных увеличена секреция кортизола в ответ на введение вазопрессина. Это имеет большое значение, поскольку секреция вазопрессина, в отличие от АКТГ и кортиколиберина, не регулируется по механизму отрицательной обратной связи. Возможно, что у больных депрессией в регуляции секреции кортизола ведущую роль играет не АКТГ, а вазопрессин. Прямых подтверждений этого предположения нет, поскольку широкомасштабных определений уровня вазопрессина у больных не проводилось.
Помимо нарушений гипофиз-адреналовой системы у больных эндогенной депрессией выявлены нарушения в других эндокринных системах.
При депрессии нарушены реакции многих эндокринных систем
Например, в системе регуляции щитовидной железы, так же как и в гипофиз-адреналовой системе, у больных эндогенной депрессией ослаблен ответ гипофизарного тропина на введение гипоталамического рилизинга. Так же как рост секреции АКТГ после введения кортиколиберина ослаблен при депрессии, после введения тиреолиберина ослаблен рост секреции тиреотропина. При спонтанном или вызванном лечением облегчении состояния нормализуются и результаты тиреолиберинового теста. Нарушен и суточный ритм секреции тиреотропина, отсутствует его подъем в ночные часы. Поскольку у больных депрессией ночью повышена температура, а тиреоидные гормоны повышают теплопродукцию, возможно, это указывает на участие терморегуляции в патофизиологических механизмах депрессии.
Секреция пролактина – гипофизарного гормона, усиливающего синтез молока, – у здоровых людей имеет суточную ритмику: с подъемом в ночные часы и максимумом через несколько часов после засыпания. При депрессии этот пик уменьшается, и весь ритм сглаживается. Поскольку исследования взаимосвязи психики и пролактина только начинаются, этот факт остается пока «кирпичиком», который еще ждет свою «стену».
При депрессии ослаблен рост секреции гормона роста при падении концентрации глюкозы в крови, вызываемом введением инсулина. Кроме того, эта концентрация медленно снижается (тест на толерантность к инсулину). Потенцирующим действием на стимуляцию секреции гормона роста обладают эстрогены. Возможно, что слабая реакция гормона роста на введение инсулина, по крайней мере частично, обусловлена низким содержанием эстрогенов из-за недостаточной секреции гонадолиберина.
Следует сказать, что специфичность и чувствительность каждого из перечисленных эндокринных тестов далека от 100 %. Значительный процент ложноположительных и ложноотрицательных результатов отмечается при использовании кортиколиберинового, тиреолиберинового и инсулинового тестов. Однако если применять их одновременно, то специфичность и чувствительность диагностики эндогенной депрессии достигает 90 %. Отметим, что разрабатываются и другие методы диагностики депрессии с помощью анализа веществ, содержащихся в крови[138], но они пока очень дороги.
Какова роль эндокринных нарушений в патогенезе депрессии? Прояснить этот вопрос и проблему депрессии вообще могут помочь исследования на животных. Применение эндокринных тестов подтвердило соответствие модели выученной беспомощности депрессивному синдрому человека. У крыс с выученной беспомощностью, которая развилась вследствие неконтролируемого стрессорного воздействия, обнаружены положительные результаты дексаметазонового и кортиколиберинового тестов. В целом же проблема патогенетических механизмов депрессии, в частности их эндокринного аспекта, еще далека от разрешения.
Гонадолиберин – естественный антидепрессант
Если гормональные механизмы развития депрессивных состояний, за исключением общего положения «стресс – основной патогенетический фактор депрессии», неясны, то гормоны, ослабляющие депрессию и препятствующие ее возникновению, известны.
Гонадолиберин обладает отчетливым антидепрессивным действием. Этот эффект был выявлен как в клинических условиях (хотя пока и немногочисленных), так и в экспериментах с выученной беспомощностью животных. Снижение секреции этого гормона приводит к депрессии.
Эндогенные опиаты – естественные антидепрессанты
Гормон эпифиза мелатонин тормозит синтез гонадолиберина, а секреция самого мелатонина возрастает при увеличении длительности темного времени суток – времени, неблагоприятного для людей, склонных к депрессивным состояниям. Повышенная освещенность осенью и зимой улучшает нам настроение, поэтому снежные зимы переносятся значительно легче, несмотря на короткий световой день.
Рис. 5.9. При игровом поведении повышаются синтез и секреция эндогенных опиатов, что ослабляет депрессивное состояние
