102
Специалисты по биологии развития наверняка отметят, что приведенное здесь объяснение, сфокусированное на роли АЭГ в стимулировании роста почки конечности, отличается оттого, что приводится в учебниках. Здесь не упоминается о том, как формируется проксимо-дистальная ось почки конечностей в зависимости от времени (часов) пребывания в "зоне прогресса" (Wolpert, 1971). Сделано это потому, что в двух относительно новых работах (Sun et al., 2002; Dudley et al., 2002) убедительно показана ошибочность модели "часов зоны прогресса". Это удивительные, но в то же время огорчительные выводы, так как вопрос о формировании проксимо-дистальной оси вновь остается открытым. Нисуондер с соавторами (Niswander et al., 1993) описывают, как можно заменить апикальный эктодермальный гребень бусинками, смоченными в FGF. В другой работе (Sun et al., 2002) дается обзор многочисленных современных исследований по получению мутаций FGF y мышей с помощью новых генных технологий, которые проливают свет на механизм их действия. — прим. авт.
Роль фибробластных факторов роста в регулировании смерти клеток показана в работе: Dudley et al., 2002. О значении механизма гибели клеток для уничтожения перепонок между пальцами у кур, но не у уток см. в статье: Zou and Niswander, 1996. Сращение пальцев у людей, или, точнее, синдактилия, иногда возникает в результате избытка сигнальных молекул FGF, вызываемых мутацией "приобретения функции" в рецепторе FGF – FGFR2, как и при синдроме Аперта (101200; 176943) (Wilkie et al., 1995). — прим. авт.
Роль талидомида в развитии фокомелии была впервые показана МакБрайдом (McBride, 1961) и Ленцом (Lenz, 1962). Фокомелия присутствует в синдроме Робертса (268300) и в синдроме фокомелии SC (cимметричный дефект конечностей, впервые обнаруженный в семьях с фамилиями, начинающимися на S и С. — прим. перев.) (269000). Оба эти синдрома могут быть одним и тем же нарушением; они известны под названием "псевдоталидомидовых" синдромов. Генетические причины их появления неизвестны. — прим. авт.
Рисунок Гойи, на котором изображен ребенок с фокомелией, находится в Лувре. — прим. авт.
Фролик (Vrolik, 1844-1849) изобразил Пепина; краткий рассказ о его жизни см.: Gould and Pyle, 1897, p. 263. — прим. авт.
Обзор обширной литературы по талидомиду см.: Stephens et al., 2000. Авторы безоговорочно отвергают появившиеся в последнее время сенсационные сообщения о том, что у людей с вызванной талидомидом фокомелией (которым сейчас около сорока лет) рождаются дети, также пораженные этим недугом. Если бы это было так, то это означало бы наличие некоей ламаркистской формы наследствования. Однако в принципе талидомид может оказаться таким общим мутагеном, который вызывает высокую частоту всевозможных генетических расстройств во втором поколении потомков. Тщательные исследования не смогли доказать, что дело обстоит именно так. До недавнего времени наилучшее описание воздействия талидомида на формирующуюся конечность можно было найти у Табина (Tabin, 1998). Его объяснение, которое он убежденно защищает в споре с другими точками зрения (Neubert et al., 1999; Tabin, 1999), основано на том, что талидомид разъединяет процессы пролиферации и проксимо-дистальной спецификации в почках конечностей. Другими словами, это объяснение базировалось на модели формирования конечности в связи с зоной "прогресса". После того как была показана ошибочность этой модели (Sun et al., 2002; Dudley et al., 2002), специфику воздействия талидомида стало гораздо труднее объяснить. Все же, видимо, она зависит от аномального торможения процесса пролиферации в определенных популяциях предшественников кости. Поразительно, что мыши-мутанты с условным доминированием FGF8 характеризуются фокомелией (Lewandowski et al., 2000; Moon and Capecchi, 2000). — прим. авт.
Образ действия (лат.).
До недавнего времени считалось, что все современные позвоночные (живущие или вымершие) имеют не более пяти пальцев (Shubin et al., 1997). Правда, у некоторых животных, таких как, например, панда или крот, их оказалось шесть, но ими можно было пренебречь, поскольку это не настоящие пальцы, а скорее модифицированные кости запястья (радиальная сесамовидная у панды и серповидная у кротов). Полидактилия может, однако, появляться в плавниках и ластах, например у ихтиозавров (Ophtalmosaurus) у которых насчитывалось по восемь пальцев (Hinchliffe and Johnson, 1980), или у дельфинов-вакита, имеющих по шесть пальцев (Ortegaortiz and Villa-Ramirez, 2000). — прим. авт.
Полидактилия описана у собак (Albrech, 1986), кошек (Lloyd, 1986) и морских свинок (Wright, 1935). Гейлис (Galis, 2001) рассматривает вопрос, почему, несмотря на частоту полидактилийных мутаций, существует такое небольшое число видов с количеством пальцев, превышающим 5 на одной конечности. — прим. авт.
О полидактилии у людей (603596) и многом другом, о частотах и видах полидактилии см.: Flatt, 1994; о встречаемости дефекта в семье Руэ – Glass, 1947; в семье Сципион – Manoiloff, 1931. — прим. авт.
Описание зоны поляризующей активности см.: Saunders and Gasseling, 1968; интерпретацию механизмов действия – Tickle et al., 1975. — прим. авт.
Соник-хеджхог (600725) был впервые идентифицирован как ген, кодирующий морфоген, – Riddle et al., 1993. С тех пор некоторые ученые (Yang et al., 1997) высказывали сомнения по поводу его морфогенетической природы, поскольку он не образует градиента распределения продукта в конечности. Однако более новые данные все-таки свидетельствуют о наличии такого градиента (Zeng et al., 2001). — прим. авт.
Некоторые гены полидактилии были идентифицированы у мышей и людей, и многие из них представляют собой транскрипционные факторы. Например, мутация в гене Gli3 (165240), транскрипционном факторе "цинкового пальца" (zinc-finger), вызывает синдром Грейга, или цефалополисиндактилию (175700), синдром Паллистера-Холла (146150) и постаксиальную полидактилию (174200; 174700). См. краткий обзор других аномалий в работе: Manouvrier-Hanu et al., 1999. В перечне синдромов базы данных "Менделевское наследование у человека" (август 2002) приводится 97 нарушений с полидактилией. Сколько из них действительно отличны друг от друга, еще предстоит выяснить, но можно с уверенностью предположить, что более десяти генов участвуют в правильной детерминации активности Shh. Регуляторные мутации Shh вызывают появление дополнительных больших и указательных пальцев, или, пользуясь более широким термином, преаксиальную полидактилию (190605; 174500). В генетике все не так просто. Згурикас с соавторами (Zguricas et al., 1999) картировали мутации, делеции и транслокации в гене 7q36, близком к Shh. Другие авторы (Clark et al., 2001) показали, что эти мутации приводят к делеции участка на Lmbr1 (605522), гене, близко расположенном к соник-хеджхогу, и предположили на этом основании, что Lmbr1 является причиной описанных нарушений. Я придерживаюсь точки зрения Леттиса с соавторами (Lettice at al., 2002), которые показали, что приводящие к полидактилии мутации в 7q36 происходят в результате делеции цис-регуляторных элементов соник-хеджхога, лежащих внутри интрона Lmbr1, а не самого Lmbn. Ахейроподия (200500), которая также картируется на 7q36, характеризуется похожей сложной интерпретацией. Мутации, приводящие к ахейроподии, также вызывают делеции на Lmbr1, и опять-таки этот ген считался причиной дефекта (Ianakiev et al., 2001; Clark et al., 2001). Вероятно также, что аномалию вызывают регуляторные мутации Shh, хотя четкие доказательства на этот счет пока отсутствуют (Lettice et al., 2002). Конечно, сходство ахейроподии с лишенными лапок конечностями мышей, у которых отсутствует ген Shh, поистине поразительно (Chiang et al., 1996; Chiang et al., 2001). — прим. авт.
Об общем развитии конечностей у человека см. в работах: Hinchliffe and Johnson, 1980; Ferretti and Tickle, 1997. Процесс конденсации описывается: Shubin and Alberch, 1986. — прим. авт.
О мутациях аллеля Hoxa13 у человека, вызывающих так называемый синдром "кисти-стопы-гениталии" (142959; 140000), см.: Mortlock and Innes, 1997; подробно о подобных моделях у мышей – Fromental-Ramain et al., 1996, Mortlock et al., 1996. Мутации Hoxa11, вызывающие радиоульнарный синостоз (142958; 605432), описываются Thompson and Nguen., 2000; мутации Hoxd13 (утрата функции) (142989) – Muragaki et al., 1996; делеции в Hoxd-кластере – Del Campo et al., 1999. Наиболее полное объяснение того, что именно делают Hox-гены в процессе формирования конечности, см.: Zakany et al., 1997, авторы сообщают об эффекте нокаута разнообразных генов Hoxa и Hoxd, а также их сочетаний. — прим. авт.
