генов холерного вибриона находится в широком внешнем обороте благодаря десяткам фагов, для которых вибрион служит прибежищем, временным или постоянным – в виде встроенного в одну из хромосом профага. В этом обороте горизонтального переноса генов находятся и ключевые факторы патогенности
V. cholerae – гены холерного токсина CT (
ctxAB), адгезивного пилина (
cep, core encoded pilin), добавочного холерного энтеротоксина (
ace, accessorycholeraenterotoxin) и уже упоминавшегося фактора повышения проницаемости кишечника зонулина (
zot,
УПС: глава VIII).
В оборот они привносятся атипичным филаментозным фагом СТХφ. Причем ген холерного токсина ctxAB – сравнительно недавнее (возможно, несколько сотен лет) приобретение СТХφ. До сих пор в обороте находится и фаг pre-СТХφ без ctxAB, поэтому холерный вибрион может содержать в своем геноме два встроенных профага – pre-СТХφ и СТХφ, то есть продублированный набор факторов патогенности cep, ace и zot. Совокупность взаимодействий миллионов триллионов водорослей, копеподов, вибрионов, фагов, как гигантская и сверхсложная информационная вычислительная система способна генерировать и поддерживать сотни специализированных инструментов для строительства и содержания экологических ниш своих соучастников, в том числе долго не используемые, «отягощающие» распределенный «облачный» геном. Как сверхуниверсальный швейцарский нож или набор отмычек, потенциально он способен открыть дверь в почти любую связанную с водой экологическую нишу. Холерные вибрионы, например, могут колонизировать не только хитиновые оболочки веслоногих рачков и кишечники животных. Их колонизации и эксплуатации могут быть подвержены даже водные цветковые растения и простейшие, например амебы (Куликалова Е. С. и соавт., 2014).
Показательным примером подобного «вскрытия» могут служить случаи молекулярной мимикрии, когда продукты холерного вибриона, как отмычки, «изображают» из себя естественные сигнальные молекулы временного или постоянного хозяина, но не подверженные его механизмам регуляции, а сразу и необратимо ставящие сигнал «на полную громкость» или «полную тишину».
Для организма человека, например у холерного вибриона, есть как минимум три подобные отмычки (Монахова Е. В., 2013). Это обсуждавшийся токсин Zot, подражающий внутрикишечному регулятору плотных межклеточных контактов – зонулину и открывающий их, как кран, «на полную». Вторая отмычка – термостабильный энтеротоксин (heat-Stableentero Toxin, ST), сонаправленный по действию гуанилину, управляющему внутреклеточным уровнем цГМФ в бокаловидных клетках кишечника. Выведение цГМФ на максимальный уровень усиливает аналогичный эффект холерогена в отношении цАМФ и приводит к усиленному выводу воды из кишечника и развитию типичной клинической картины заболевания – профузного холерного поноса. Третий «воровской» инструмент, так называемый эффектор VopF системы секреции T3SS, «пародирует» белки-нуклеаторы актина в клетках кишечника, в том числе иммунных, что ведет к деградации их актинового цитоскелета и клеточной дисфункции. К этой же группе можно отнести и цитолизин (Vibrio cholera cytolysin, VCC), симулирующий сигналы апоптоза и аутофагии (включая образование экстрацеллюлярных везикул), что вызывает «аккуратный» лизис клеток.
В итоге большинство факторов патогенности холерного вибриона с разных позиций бьют в одну точку: заставить кишечник работать на гены вибриона, дать возможность вибриону интенсивно размножиться и массово выйти из кишечника. Собственно для большинства вариантов V. cholera человек и его кишечник – это далекая периферия их вселенной. За исключением вариантов с профагом СТХφ. До их возникновения встречи человека и холерного вибриона были эпизодическими: человек мог заразиться через морских животных или через воду с микроскопическими рачками, как другими нехолерными вибрионами, и получить сравнительно нетяжелое кишечное расстройство, не передаваемое в большинстве случаев другим людям.
Весьма типичная и узнаваемая клиника холеры описывалась еще Гиппократом, но вплоть до новейшего времени в силу множества причин (малярия – только одна из них) большинство людей избегали жизни непосредственно возле моря и употребления в пищу морских гадов, и в силу этого случаи заболевания холерой были единичны и сравнительно редки. Невероятным образом множество факторов сошлось в 1815-1817 годах (хотя любая случайность, как мы видели, движима физикой (к) неизбежности), чтобы реализоваться в виде первой всемирной пандемии холеры.
Предопределенная катастрофа
Вечером 5 апреля 1815 года на всех островах малайского архипелага и прилежащих морей от Филиппин до Австралии и от Таиланда до Соломоновых островов послышались отголоски взрывов. Звуки взрывов, то затихая, то возвращаясь снова, слышались еще целую неделю. Некоторые островные гарнизоны британской армии забили тревогу, предположив нападения на ближайшие опорные пункты колониальной администрации, и выдвинули им на помощь усиленные отряды.
Время и в самом деле было тревожное: только за 4 года до этого экспедиционный корпус британской армии, возглавляемый будущим сэром и основателем Сингапура Томасом Стемфордом Раффлзом, отбил у наполеоновских войск Яву и прилежащие малайские территории голландской Ост-Индской компании. К тому времени сама метрополия компании – Нидерланды – уже была занята Наполеоном. В 1814 году император был повержен и сослан на остров Эльба возле родной Корсики. За месяц до взрывов он триумфально вернулся во Францию. Но к моменту взрывов известие об этом вряд ли достигло яванской Джокьякарты, где располагалось правление британской колониальной администрации. Тем не менее от неугомонного корсиканца британцы всегда ожидали чего угодно. На самом деле причина взрывов располагалась гораздо ближе, чем наполеоновские войска, а их источник – гораздо дальше, чем соседние поселения: причиной и источником продолжающихся взрывных звуков было извержение вулкана Тамбора на острове Сумбава в гряде Малых Зондских островов.
Сила извержения вулкана Тамбора, по современным оценкам, превысила 7 баллов из 8 по шкале VEI (Briffa K. et al., 1998), став одним из 5 крупнейших извержений в истории человечества. В воздух было извергнуто 150-180 км3 вулканического материала общей массой 1,4×1011 тонн, а высота самого вулкана уменьшилась на полтора километра. В радиусе более полутысячи километров от вулкана несколько дней стояла сплошная тьма.
Новые колониальные порядки и без того поставили большинство местных жителей на грань нищеты и голода, а извержение окончательно ввергло обитателей щедрых природными ресурсами островов в экзистенциальный ад.
В первые часы непосредственно от взрыва вулкана, магмы и пепла погибло до одиннадцати тысяч человек, но распространившиеся вслед за этим голод и инфекции выкосили на Сумбава и соседних островах еще не менее сорока девяти тысяч человек (Tanguy J. C. et al., 1998). Наиболее жестокой была инфекция, сопровождающаяся сильнейшей диареей, от которой страдали не только люди, но и домашние животные. Местные жители связывали ее с питьевой водой, «отравленной» пеплом.
Отдаленные последствия тамборского извержения затронули вообще все северное полушарие. Из-за гигантского количества пыли и частиц серы в атмосфере уменьшилось количество солнечного света, что перераспределило глобальные потоки переноса атмосферного и морского тепла. Следующий 1816 год стал известен в Северной Америке и Европе как «год без лета»: снег лежал до апреля, все лето стояла сырая прохладная погода с дождями и градом. Следующие два года также были заметно
