циклазе субъединицы
Gsα (
O’Neal C. J. et al, 2005), только в различных клетках. Ознаменованная АДФ-рибозой аденилат циклаза начинает безостановочно нарабатывать внутри клетки циклический АМФ – универсальный регулятор гомеостатических реакций, никак не откликаясь на сигналы «Остановитесь!» от смежных биохимических систем, в результате чего анионы, а вместе с ними и вода начинают массово покидать клетку. При холере масла в огонь подливают другие токсины холерного вибриона:
ST накручивает уровень циклического ГМФ в бокаловидных клетках кишечника, еще более усиливая выход воды и анионов,
Zot раскрывает плотные межклеточные контакты, облегчая вывод воды и из межклеточного пространства,
Ace, наряду с В субъединицей холерогена, обеспечивает толерантность иммунных клеток к агрессивному вторжению чужаков.
В целом можно сказать, что обладатели-бенефициары токсинов АВ и им подобных токсинов (мобильные генетические элементы? бактериальные патогены?) на пользу себе эксплуатируют внутриклеточные сигнальные системы, «выдергивая» клетки и целые органы из общей организменной индивидуальности. В этом они напоминают классические вирусы, но действуют более опосредованно. Можно предположить древность этих механизмов по крайней мере в отношении части АДФ-риболизирующих токсинов: дифтерийный, псевдомонадный и сравнительно недавно открытый еще один холерный Cholixtoxin, CT (Jorgensen R. et al., 2008), функционально зависят от дифтамида, генетически некодируемой аминокислоты, образующейся в организме из «нормальной» аминокислоты – гистидина. Дифтамид обнаруживается исключительно в составе белка EEF2, эукариотического фактора элонгации 2 (eucaryotic elongation factor 2), обеспечивающего в рибосомах синтез белка. Возможно, дифтамид – остаток древнего набора аминокислот, более широкого, чем современный, сохранившийся только у некоторых архей и эукариот в составе сверхконсервативного механизма трансляции. Причем роль дифтамида гораздо более существенна в контексте развития и поддержания целостности многоклеточного организма, нежели функционирования отдельной клетки (Liu S. et al., 2012).
Клетки пораженного холерой кишечника в итоге теряют как частную, так и коллективную индивидуальность в информационном смысле и подчиняются, хотя бы временно, злой воле непреклонного агрессора. Вторгшегося патогена не интересует судьба своей временной окружающей среды – пораженного организма. Его задача – максимально нарастить свою численность и с помощью Quorum sense как можно быстрее скоординировано эвакуироваться в наибольшем объеме уже в «большую» окружающую среду. Но в результате сеть отлаженных взаимодействий как внутри пораженного кишечника, так и между кишечником и остальным организмом буквально осыпается. Своеобразная «трещина» в клубке системных взаимодействий не доходит тем не менее до оснований многоклеточности, сформированных отношениями немногих (двух?) базовых групп клеток (УПС: глава VII). Если организму удается пережить острый кризис, а концептуально это не очень сложно, необходимо лишь обеспечить непрерывное восполнение уходящей воды и минеральных веществ (в чем и заключается собственно терапия холеры, часто затрудненная чисто технически, например количеством капельниц, которые можно поставить одному человеку; даже применение антибиотиков имеет вторичное значение), то восстановление нарушенной функциональной целостности организма и выздоровление наступают сравнительно скоро.
В самом общем смысле холеру, как и другие определенно инфекционные пандемические процессы, можно рассматривать как неблагоприятные для человечества варианты состояния глобальной биосферы, движимые совпадающими интересами неопределенного круга генетических ансамблей. Обобщающий принцип совокупного спонтанного действия этих ансамблей можно выразить девизом: «Calculate globally, act locally» («вычисляй глобально, действуй локально»). Соответственно, наиболее разумный принцип противостояния этим угрозам должен выглядеть симметрично, сообразно мыслительным возможностям человечества как совокупности биологических агентов, обладающих индивидуальным и коллективным сознанием, то есть давно известным образом: «Think globally, act locally» («думай глобально, действую локально»). Очевидно, что именно в этом направлении должна развиваться концепция ОМОЗ (One Health), возможно, даже получая приоритет перед смежной глобальной концепцией ООН – Sustainability, Устойчивого Развития, более известной, но и, как представляется, более антропоцентричной, если не окциденталоцентричной, то есть ориентированной на интересы и представления «западного мира» человечества.
Впрочем, и сам «западный мир», как и другие «миры», не всегда вполне осознает свои интересы и свои проблемы. Системные заболевания соединительной ткани (СЗСТ), к которой относится вторая рассматриваемая патология – антифосфолипидный синдром, именно в западной популяции демонстрируют непреклонную тенденцию к росту, достигая по некоторым нозологиям распространенности до 3 % в популяции (синдром Шегрена) и до 10 % причин стойкой нетрудоспособности (системная красная волчанка, СКВ), (Gaubitz M., 2006). Этим заболеваниям не свойственны сверхстремительное развитие и высокая летальность, как холере, но, изматывая человека годами и десятилетиями, часто в составе сочетанной патологии, они критически снижают качество жизни сотен миллионов людей по всему миру, преимущественно женщин. Но острота общественного звучания проблем, связанных с этой группой патологий, заметно снижена в силу, возможно, «женского» характера большинства СЗСТ в сравнении, например, с преимущественно «мужскими» сердечно-сосудистыми заболеваниями.
В сердцевине основных СЗСТ и ряда смежных с ними патологий соединительной ткани лежит аутоиммунный конфликт, реакция организма против своих же структур. Направленность аутоиммунной реакции во многом, но не во всем определяет клиническую картину этих заболеваний. В большинстве случаев СЗСТ ключевым патогенетическим феноменом считается реакция иммуноглобулинов – аутоантител – с аутоантигенами организма, но встречаются аутоиммунные болезни с ведущим клеточным аутоиммунным компонентом, например псориаз, близкое к СЗСТ заболевание. В некотором смысле антифосфолипидный синдром (АФС) можно назвать типичным аутоиммунным СЗСТ с хорошо идентифицированной направленностью аутоантител – против определенных мембранных фосфолипидов, в первую очередь кардиолипина, и четкой направленностью аутоиммунной реакции – против отдельных компонентов сосудистой стенки и системы свертываемости крови. Первичный (изолированный) АФС встречается достаточно редко, что однажды ставит в тупик даже Грегори Хауса (эпизод «Карма в действии» в «Докторе Хаусе» Дэвида Шора, 2004–2012); чаще наблюдается вторичный АФС в составе, как правило, системной красной волчанки (СКВ; systemic lupus erythematosus, SLE). В отношении же последней у доктора Хауса всегда была известная настороженность («It could be lupus…®»). Сами антитела к кардиолипину впервые были обнаружены у больных еще на заре иммунологии. Но это не были больные волчанкой или каким-либо СЗСТ. Это были больные сифилисом.
Конец XIX – начало ХХ века – удивительное, до конца еще не понятое время, belle epoque, прекрасная эпоха, признанная таковой спустя всего лишь несколько лет после ее внезапного обрыва первой мировой войной. Население еще косили десятки инфекций древнейшего времени, такие как туберкулез и оспа, античности и средневековья, такие как чума, нового времени – сифилис и холера, а уже подступали инфекции нового индустриального общества, преимущественно вирусные – полиомиелит, грипп и ОРВИ, включая, возможно, и коронавирусные инфекции.
С учетом вопиющих социальных проблем того времени можно предполагать вхождение если не глобального биоценоза, то человеческой популяции в состояние полноценной критичности. И именно в это время первые достижения бактериологии, иммунологии и гигиены подарили обоснованные надежды на возможность полного избавления человечества от «прилипчивых напастей». Вакцинация уже показывала свою эффективность в отношении многих болезней, в первую очередь оспы и бешенства, Роберт Кох и Луи Пастер научили человечество
