Защитная роль антител в противовирусном иммунитете состоит главным образом в том, что они, взаимодействуя с вирусными рецепторами, исключают возможность адсорбции вирусов на мембране клеток и таким образом нейтрализуют их активность, делают невозможным проникновение вируса в клетку. Только таким путем, т. е. исключая возможность проникновения вируса в клетку, антитела обеспечивают формирование приобретенного иммунитета. Приобретенный противовирусный иммунитет при наличии постоянных клонов клеток памяти может сохраняться пожизненно. Помимо способности нейтрализовать вирусы, антитела выполняют большую роль в освобождении организма от вирусов и вирусных антигенов. Связываясь с ними, антитела образуют иммунные комплексы, которые выводят эти антигены из организма. Эффективность антител в формировании приобретенного иммунитета против вирусных инфекций подтверждена многолетней практикой специфической профилактики полиомиелита, кори, желтой лихорадки, других инфекций и полной ликвидацией на Земле натуральной оспы.
Вместе с тем сами по себе вирусы могут стать причиной вторичных иммунодефицитов. Типичным примером такого вирусного иммунодефицита является ВИЧ-инфекция (см. главу 57).
Глава 50
Вирусы – возбудители острых респираторных заболеваний
Возбудителями заболеваний дыхательных путей могут быть различные виды бактерий (в том числе Mycobacterium tuberculosis, Staphylococcus, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus, Klebsiella, Coxiella burnetii, Mycoplasma и др.), а также вирусы. Инфекции, вызываемые вирусами, принято называть острыми респираторными заболеваниями (ОРЗ). По частоте они занимают первое место среди всех заболеваний. Каждый человек в течение жизни неоднократно болеет ОРЗ. Причин этому несколько: большое количество вирусов – возбудителей ОРЗ (более 130); отсутствие перекрестного иммунитета между ними; отсутствие против многих из них эффективных вакцин; наипростейший способ заражения (воздушно-капельным путем), обусловливающий быстрое распространение возбудителя, которое при отсутствии иммунитета может стать причиной не только эпидемий, но и пандемий.
Возбудителями ОРЗ являются следующие вирусы:
1. Вирусы гриппа А, В, С (Оrthomyxoviridae).
2. Парамиксовирусы (Paramyxoviridae) – это семейство включает три рода: Рaramyxovirus – вирусы парагриппа человека (ВПГЧ) 1, 2, 3, 4-го типов, болезни Ньюкасл, парагриппа птиц и паротита; Pneumovirus – респираторно-синцитиальный вирус (RS-вирус); Morbillivirus – вирус кори.
3. Респираторные коронавирусы (Coronaviridae).
4. Респираторные реовирусы (Reoviridae).
5. Пикорнавирусы (Picornaviridae). Из этого семейства собственно возбудителями ОРЗ являются риновирусы (Rhinovirus, более 100 серовариантов), а также некоторые сероварианты вирусов Коксаки и ЕСНО (Enterovirus).
Все перечисленные пять семейств относятся к РНК-содержащим вирусам. 6. Респираторные аденовирусы (Adenoviridae), их геном представлен ДНК.
Возникает вопрос: почему столь большое количество разнообразных вирусов может поражать эпителиальные клетки слизистой оболочки дыхательных путей (главным образом верхних) и глаза? Ответ на этот вопрос может быть только один: мембраны этих клеток несут множество разнообразных рецепторов, с которыми взаимодействуют разнообразные рецепторы вирусов. Только после специфической адсорбции на клетке вирус может в нее проникнуть и вызвать заболевание.
По частоте, с которой они вызывают ОРЗ, вирусы можно расположить в следующей последовательности в порядке убывания: риновирусы, коронавирусы, RS-вирус, вирусы парагриппа, аденовирусы, вирус гриппа. Однако по масштабу вызываемых вспышек и по ущербу, который они наносят здоровью человека и экономике, первое место занимают вирусы гриппа. Грипп и гриппоподобные болезни ответственны за 90 % всей инфекционной заболеваемости в мире и в России.
Вирус гриппа А вызвал крупнейшие пандемии в 1889, 1918 («испанка»), 1957, 1968, 1977 гг. Название болезни «грипп» было дано в XVIII в. французским врачом Ф. Бруссе (фр. gripper – схватить). В Италии эта болезнь получила название «инфлюэнца» (итал. influenza di freddo – влияние холода). Грипп вызывают три вируса: А (открыт в 1933 г. В. Смитом, С. Эндрюсом и П. Лейдлоу), В (открыт в 1940 г. Т. Френсисом) и С (открыт в 1947 г. Р. Тэйлором).
Отличаются типы вируса А, В и С по нуклеопротеидным антигенам.
Вирус типа А вызывает грипп у человека, млекопитающих и птиц, а вирусы типов В и С – только у человека.
Наибольшую роль в эпидемиологии гриппа играет вирус типа А, он вызывал все пандемии, что связано с особой изменчивостью его антигенной структуры. Начиная с 1957 г., эпидемии гриппа происходят ежегодно.
Вирион имеет сферическую форму и диаметр 80 – 120 нм, его молекулярная масса 250 МД. Геном вируса представлен однонитевой фрагментированной (8 фрагментов) негативной РНК с общей м. м. 5 МД. Тип симметрии нуклеокапсида спиральный. Вирион имеет суперкапсид (мембрану), содержащий два гликопротеида – гемагглютинин и нейраминидазу, которые выступают над мембраной в виде различных шипов (рис. 85). Гемагглютинин имеет структуру тримера с м. м. 225 кД; м. м. каждого мономера 75 кД. Мономер состоит из меньшей субъединицы с м. м. 25 кД (НА2) и большей – с м. м. 50 кД (НА1).
Рис. 85. Схема строения вириона вируса гриппа А:
1 – спираль РНП; 2 – белки РВ1, РВ2, РА; 3 – гемагглютинин; 4 – липидный бислой; 5 – нейраминидаза; 6 – матриксный белок; 7, 8 – мономер и тример гемагглютинина; 9, 10 – мономер и тетрамер нейраминидазы
Основные функции гемагглютинина:
1) распознает клеточный рецептор – мукопептид, имеющий N-ацетилнейраминовую (сиаловую) кислоту;
2) обеспечивает слияние мембраны вириона с мембраной клетки и мембранами ее лизосом, т. е. отвечает за проникновение вириона в клетку;
3) определяет пандемичность вируса (смена гемагглютинина – причина пандемий, его изменчивость – эпидемий гриппа);
4) обладает наибольшими протективными свойствами, отвечая за формирование иммунитета.
У вирусов гриппа А человека, млекопитающих и птиц обнаружено 13 различающихся по антигену типов гемагглютинина, которым присвоена сквозная нумерация (от Н1 до Н13).
Нейраминидаза (N) является тетрамером с м. м. 200 – 250 кД, каждый мономер имеет м. м. 50 – 60 кД. Ее функции: 1) обеспечение диссеминации вирионов путем отщепления нейраминовой кислоты от вновь синтезированных вирионов и мембраны клетки; 2) совместно с гемагглютинином определение пандемических и эпидемических свойств вируса. У вируса гриппа А обнаружено 10 различных вариантов нейраминидазы (N1 – N10).
Нуклеокапсид вириона состоит из 8 фрагментов вРНК и капсидных белков, образующих спиралевидный тяж. На 3'-концах всех 8 фрагментов вРНК имеются одинаковые последовательности из 12 нуклеотидов. 5'-концы каждого фрагмента также имеют одинаковые последовательности из 13 нуклеотидов. 5'– и 3'-концы частично комплементарны друг другу. Это обстоятельство, очевидно, позволяет осуществлять регуляцию транскрипции и репликации фрагментов. Каждый из фрагментов транскрибируется и реплицируется самостоятельно. С каждым из них прочно связаны четыре капсидных белка: нуклеопротеид (NP), он выполняет структурную и регуляторную роль; белок РВ1 – транскриптаза; РВ2 – эндонуклеаза и РА – репликаза. Белки РВ1 и РВ2 обладают основными (щелочными) свойствами, а РА – кислотными. Белки РВ1, РВ2 и РА образуют полимер. Нуклеокапсид окружен матриксным белком (М1-белком), который играет ведущую роль в морфогенезе вириона и защищает вирионную РНК. Белки М2 (кодирует одна из рамок считывания 7-го фрагмента), NS1 и NS2 (кодируются восьмым фрагментом вРНК, который имеет, как и седьмой фрагмент вРНК, две рамки считывания) синтезируются в ходе репродукции вируса, но в его структуру не входят.
Жизненный цикл вируса. Адсорбция вируса на мембране клетки происходит благодаря взаимодействию его гемагглютинина с мукопептидом. Затем вирус проникает в клетку с помощью одного из двух механизмов: 1) слияние мембраны вириона с мембраной клетки или 2) по пути окаймленная ямка – окаймленный пузырек – эндосома – лизосома – слияние мембраны вириона с мембраной лизосомы – выход нуклеокапсида в цитозоль клетки. Второй этап «раздевания» вириона (разрушение матриксного белка) происходит на пути к ядру. Особенность жизненного цикла вируса гриппа заключается в том, что для транскрипции его вРНК необходима затравка. Дело в том, что вирус не может сам синтезировать «шапочку», или кэп (англ. cap) – особый участок на 5'-конце мРНК, состоящий из метилированного гуанина и 10 – 13 прилежащих нуклеотидов, который необходим для распознавания мРНК рибосомой. Поэтому он с помощью своего белка РВ2 откусывает шапочку от клеточной мРНК, а так как синтез мРНК в клетках происходит только в ядре, вирусная РНК должна обязательно проникнуть сначала в ядро. Она проникает в него в виде рибонуклеопротеида, состоящего из 8 фрагментов РНК, связанных с белками NP, PB1, PB2 и PA. Теперь жизнь клетки полностью подчиняется интересам вируса, его репродукции.
