В третьем триместре увеличивается уровень андростендиона. Количество DHEA-S тоже возрастает с началом беременности; считается, что его источником является плод. Со второй половины беременности содержание этого гормона значительно понижается, в чем большую роль играет плацента.
Концентрация андрогенов в крови беременной женщины в три-четыре раза превышает концентрацию этих гормонов в пуповине ребенка.
Несмотря на повышение уровней общего и свободного тестостерона в плазме крови, как правило, женщина и плод защищены от воздействия андрогенов, и признаки гиперандрогении у них не появляются. Существует несколько механизмов такой защиты.
Во-первых, увеличение концентрации белка SHBG приводит к тому, что с ним связывается большая часть «лишнего» тестостерона и тот становится неактивным. При этом уровень свободного тестостерона остается неизменным до третьего триместра, а дальше его повышение практически не влияет на ткани-мишени.
Во-вторых, повышение уровня прогестерона во время беременности (почти в 10 раз по сравнению с уровнем прогестерона у небеременных женщин) приводит к угнетению чувствительности андрогенных рецепторов и к понижению их способности связываться с молекулами мужских половых гормонов.
В-третьих, прогестерон затрудняет превращение предшественников тестостерона в тестостерон в тканях-мишенях, воздействуя на фермент, который участвует в этой биохимической реакции.
В-четвертых, плацента обладает уникальным свойством: она может превращать тестостерон в эстрогены (эстрон и эстрадиол), то есть в женские половые гормоны. Этот механизм называется ароматизацией. Он призван ограничить влияние ряда материнских гормонов на плод и наоборот. Считается, что существует довольно прочный плацентарный барьер, не позволяющий тестостерону матери проникать в кровяное русло ребенка.
Тем не менее в редких случаях у беременных женщин могут наблюдаться симптомы гиперандрогении, которые часто называют признаками вирилизации. Здесь важно понять, что повышенный уровень андрогенов у небеременных женщин, как правило, проявляется в виде ановуляции, когда яйцеклетки не созревают, и такие женщины зачастую страдают бесплодием. Понижение андрогенов у них нацелено на достижение овуляции, а не на избавление от признаков вирилизации (повышенное оволосение, акне), которые, кстати, во многих случаях отсутствуют. У беременных женщин причины повышения андрогенов другие, поэтому влияние гиперандрогении на мать и плод проявляется иначе. Наиболее частый признак гиперандрогении у беременной женщины и плода – гирсутизм (повышенное оволосение).
Повышенный уровень андрогенов у матери не влияет на развитие плода-мальчика. Гиперандрогения может повлиять только на девочку. Признаки вирилизации у девочек – увеличение клитора (клиторомегалия) и сращение половых губ. Крайне редко наблюдается ложный гермафродитизм. Поскольку наружные половые органы у девочек развиваются на 7–12-й неделях, это самый опасный период с точки зрения негативного воздействия андрогенов. После 12 недель риск возникновения клиторомегалии значительно понижается, а сращение половых губ не встречается.
Самым распространенным источником повышения андрогенов у беременной женщины являются лютеомы – доброкачественные опухолевидные образования яичников, возникающие в результате интенсивного роста лютеиновых клеток. Это ложные опухоли, поскольку они появляются при беременности и самопроизвольно исчезают после родов. Частота лютеом весьма велика, но обычно они вырабатывают незначительное количество андрогенов, что не сопровождается признаками вирилизации ни у матери, ни у ребенка.
Лютеомы могут достигать больших размеров – от 1 до 25 см (в среднем 6–10 см). В половине случаев их находят на двух яичниках. Нередко на УЗИ видны очаги кровоизлияний внутри опухоли. При этом у беременных женщин повышается уровень тестостерона, дигидротестостерона и андростендиона, а в моче увеличивается содержание 17-кетостероидов. Данный вид опухоли обычно диагностируется во второй половине беременности. У 30–35 % женщин с лютеомами появляется гирсутизм. У 80 % беременных женщин с признаками вирилизации рождаются девочки с признаками вирилизации. И наоборот, если признаков вирилизации у матери нет, у новорожденных девочек они тоже отсутствуют. Таким образом, процент пораженных плодов-девочек у матерей с лютеомами и повышенным уровнем андрогенов невелик. Это состояние не лечится – беременную женщину просто наблюдают. В исключительных случаях возможно хирургическое удаление опухоли.
Тека-лютеиновые кисты – второй источник повышения уровней андрогенов у беременных женщин. Чаще всего они возникают при многоплодных беременностях, трофобластической болезни (пузырный занос, хорионэпителиома) и диабете. У женщин с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) также могут наблюдаться тека-лютеиновые кисты в период беременности. В отличие от лютеом кисты являются не опухолями, а своего рода резервуаром, содержащим жидкость. До 30 % женщин с такими кистами имеют признаки вирилизации, но обычно уровень тестостерона и других андрогенов в крови ребенка остается нормальным. Во всем мире зафиксировано только 11 случаев рождения девочек с признаками вирилизации у таких матерей. Поэтому считается, что между тека-лютеиновыми кистами и вирилизацией плода взаимосвязи нет, несмотря на довольно высокие уровни андрогенов в крови женщины.
Третий источник повышения уровней андрогенов у беременных женщин – прием синтетических гормонов: прогестинов, андрогенов и даже диэтилстилбестрола. Огромное число женщин в недалеком прошлом применяло синтетический прогестерон для лечения спонтанных выкидышей, связанных с недостаточностью прогестероновой фазы. Имеются данные о рождении девочек с признаками вирилизации у женщин, принимавших прогестины до зачатия и в первые недели беременности. Ошибочное назначение андрогенов беременным женщинам в первые недели беременности тоже может вызвать вирилизацию девочки-плода, однако, ко всеобщему удивлению врачей, такие случаи встречаются на практике чрезвычайно редко. Как правило, родятся здоровые девочки.
При синдроме поликистозных яичников также отмечаются признаки вирилизации женщин, но только у немногих из них уровень мужских половых гормонов незначительно повышается при беременности, что не представляет опасности для плодов-девочек. Проще говоря, у беременных женщин с СПКЯ вирилизация плода не наблюдается.
Истинная гиперандрогения у беременных женщин – весьма редкое явление.
Кому нужно лечиться от избытка андрогенов
Итак, мы разобрались с причинами гиперандрогении у небеременных и беременных женщин. А теперь возникает резонный вопрос: кому нужно лечиться от гиперандрогении, если вирилизация плода наблюдается не настолько часто, как многие думают? Когда следует принимать препараты преднизолона или его аналогов для профилактики вирилизации у девочек-плодов?
Ошибки в постановке диагноза начинаются с того, что лаборатории не учитывают возрастные изменения при определении уровней андрогенов и других веществ. Обычно результаты анализов рассчитаны на небеременных женщин 18–50 лет, но ведь содержание тестостерона в организме на протяжении столь большого возрастного периода значительно колеблется. А что говорить о беременных женщинах, для которых вообще отсутствуют нормальные значения многих лабораторных показателей?
Другая ошибка, которую совершают медики, – назначение препаратов на основании результатов измерения всего лишь одного лабораторного показателя. То есть, по сути, лечат этот самый лабораторный показатель, а не болезнь. Скажем, сдала женщина кровь и мочу для анализов на гормоны, и врачу не понравился слегка завышенный уровень тестостерона, или же кортизола, или же 17-ОПГ – без дальнейшего разбирательства пациентке тут же прописывают гормоны или стероидные препараты минимум на три-шесть месяцев, а беременным женщинам – вплоть до родов. Якобы это позволит предотвратить невынашивание беременности или уродство ребенка.
Какова роль 17-гидроксипрогестерона (17-OHP, 17-оксипрогестерон), на определение уровня которого сегодня посылают почти всех женщин? 17-гидроксипрогестерон – вещество, появляющееся в результате обмена стероидных половых гормонов, а также глюкокортикоидов (гормонов надпочечников). Оно может взаимодействовать с рецепторами прогестерона. В большом количестве вырабатывается при беременности, особенно в третьем триместре. Источниками 17-OHP в этот период служат желтое тело беременности и плацента.
