И пусть СГЛТ встречается очень редко – по всему миру сегодня чуть больше десятка случаев, – у каждого из больных обычно присутствует весь набор симптомов. Но Николас страдал еще и от почечной недостаточности. И ему очень нужна была пересадка почки. Насколько мы знали, ничего подобного у других из десятка больных СГЛТ нет. Так почему такое случилось с Николасом? В поисках ответа на этот вопрос мы отправились в далекое путешествие.
Как и многие другие путешествия, наше началось с карты. Но на сей раз на карте были не номера дорог и названия улиц. На нашей карте был генетический адрес – насколько нам тогда было известно, уникальный адрес генома Николаса. Сравнивая все буковки ДНК с известными геномами людей, не страдающих от СГЛТ, и выяснив, в чем же разница, мы поняли, что синдром возникает из‑за изменений и мутаций в гене SOX18.
Иногда мне хочется подружиться с генами, которые я изучаю. В таких случаях я стараюсь дать им прозвища, говорящие о них больше, чем аббревиатура и номер. Вот SOX18 я прозвал геном Джонни Деймона – в честь кудлато-бородатого бейсболиста «Рэд Сокс», игравшего за Бостонский клуб под номером 18. Впрочем, и в Нью-Йорке он играл под этим номером – после того, как переметнулся на сторону извечного соперника своей бывшей команды. Ньюйоркцы завербовали Деймона, потому что решили, что он принесет их клубу победу. На тот момент своей карьеры он делал хит с частотой примерно 0,290, и это более чем за 11 сезонов лиги. Он действительно играл блестяще и стоял насмерть в защите внешнего поля.
С генами все работает так же, как и с игроками. Если известна статистика прошлых успехов игрока, можно довольно точно предсказать, как будут обстоять дела с будущими играми. И с генами, в общем, так же. Следующие четыре сезона Деймон продолжал добиваться хита в 0,290 случаях. Но вот в последнем сезоне в Бронксе у него было почти 100 страйк-аутов (не самый лучший персональный рекорд), он сделал меньше краж базы, чем за какой-либо сезон в своей карьере, и боролся за лидерство в рейтинге спортсменов, совершивших ошибки слева на поле, по крайней мере в Американской лиге бейсбола. И вот, когда в 2009‑м у него закончился контракт, ньюйоркцы отказались его продлевать (а потому с 2012 года Деймон играет за «Кливленд Индианс».).
С генами примерно так же. Поняв, как этот конкретный ген работает в норме, мы довольно легко сумеем проверить, что будет, если он сломается. Впрочем, можно и в обратном порядке.
Вот в случае SOX18, наблюдая за людьми с СГЛТ, мы поймем, какую роль этот ген играет в норме. Как он работает над тем, чтобы в организме развивались нормальные лимфатические механизмы, позволяющие отводить избыток жидкости, который скапливаются в тканях и полостях между ними.
И это очень полезная информация. Но она, к сожалению, никак не объясняет, почему у Николаса отказала почка.
Могли ли СГЛТ и проблемы с почками оказаться просто совпадением? Конечно, могли. В конце-то концов, масса людей страдает от нескольких несвязанных друг с другом генетических заболеваний.
Может быть, Николасу тоже просто вот так не повезло? Мне это предположение не показалось правдоподобным. Я чувствовал, что надо продолжить изучать, как связаны между собой конкретная мутация в SOX18 и проблемы с почками, которым не было других внятных объяснений. Так что, взяв Николаса себе в проводники, мы отправились на поиски новых генетических приключений.
Когда попадается пациент, у которого известна конкретная мутация, очень полезно – а иногда и жизненно важно – разобраться, возникла она у человека впервые или досталась ему в наследство. Так что первым делом мы изучаем ДНК родителей, чтобы проверить, не попал ли сломанный ген от кого-то из них, и если да, то от кого. Если у обоих родителей такой мутации нет, значит, она новая и возникла только теперь. Ученые называют такие случаи de novo мутациями. Впрочем, сразу признать, что мутация возникла недавно, нельзя – а вдруг перед нами результат супружеской неверности?
И это, как вы сами понимаете, ставит нас в щекотливое, неловкое положение, ведь дальнейшие исследования могут привести к семейному скандалу. Особенно трудно при этом принимать решения, если генетическое отклонение, о котором идет речь, несет угрозу для жизни и потенциальных носителей надо предупредить во что бы то ни стало.
В случае Николаса мы не нашли мутации в ДНК ни у одного из родителей и генетически проверили и подтвердили, что они действительно являются его родителями. Похоже, мы имеем дело с de novo мутацией, решили мы.
Но было еще одно обстоятельство. Через год после рождения Николаса его мать Джен забеременела. На седьмом месяце она очень серьезно заболела, что представляло серьезную угрозу здоровью будущего ребенка. Провели экстренную операцию, однако ребенка – это был мальчик – спасти не удалось. Изучив ДНК погибшего малыша, мы выяснили, что у него была такая же мутация в SOX18, как у брата.
Могла ли одинаковая мутация возникнуть у обоих мальчиков независимо? Вряд ли. Куда более вероятно, что у одного из их родителей есть мутация, затронувшая только часть клеток. Причем тех, что находятся в репродуктивных органах. Когда мы видим такую структуру наследования – родителя без мутации, а несколько детей с ней, – мы называем это гонадным мозаицизмом.
Поняв, каким образом Николас унаследовал свою мутацию, мы решили копнуть глубже. А дальше – больше. Оказалось, что те немногие, кто страдал этим же синдромом, гомозиготны по мутации в SOX18. Значит, у них обе копии гена мутантные. А вот у Николаса была всего одна сломанная копия гена или, другими словами, он был гетерозиготен по этой мутации. При этом обычно у гетерозиготных носителей всего одной мутантной копии гена SOX18 никакого СГЛТ не наблюдалось. То есть если мы правильно понимаем генетические механизмы возникновения синдрома, то у Николаса его быть не должно.
Так часто бывает в генетике – попытка найти ответ на один вопрос приводит к возникновению пяти новых. Но в случае Николаса мы надеялись, что ответы на эти вопросы позволят нам понять, почему у него отказывали почки.
А не может ли у Николаса на самом деле быть другое генетически обусловленное отклонение? – подумали мы. Похожее на СГЛТ и вызываемое сходными причинами, но еще и нарушающее работу почек?
Теоретические соображения – это одно. А вот попытка их доказать или опровергнуть на практике – совсем другое дело. Итак, теперь нам нужно было найти еще одну генетическую иголочку в стоге из 7 миллиардов соломинок. По правде говоря, шансы, что на нашей планете есть еще хоть один человек с точно такой же мутацией и симптомами, как у Николаса, были практически равны нулю. А это значило, что наша затея могла потерпеть фиаско. Но мы просто не могли не попытаться.
И мы сделали то, что сделал бы на нашем месте любой толковый генетик – отправились в турне. Исколесив бесчисленные километры дорог, мы рассказывали про Николаса на всех медицинских конференциях, на каких только смогли побывать. И все это – ради шанса встретить человека, который видел пациента с таким же набором симптомов.
Сегодня я, по правде говоря, не очень понимаю, на что мы тогда рассчитывали и о чем думали. Вероятность того, что у нас все получится, была абсолютно ничтожна. Но в случае успеха мы помогли бы Николасу – не говоря уже о том, что получили бы бесценные медицинские данные. А потому мы продолжали наши поиски. Как мы уже убеждались не один раз, разбираясь со сложными случаями, подобными случаю Николаса, мы совершенно неожиданным образом меняем жизни очень многих людей. К счастью, есть ученые-генетики, не отступающие даже перед самыми сложными медицинскими тайнами.
Тогда мы еще не знали, что на другом континенте другая команда исследователей и врачей в это же время задавала себе те же самые вопросы, что и мы, – наперекор всем невероятностям у их пациента Томаса тоже, казалось бы, был СГЛТ. И как у Николаса, у Томаса, в отличие от других, страдающих СГЛТ, были не две мутантные копии гена SOX18, а всего одна. А еще к огромному нашему удивлению у Томаса тоже были проблемы с почками. Он даже уже перенес операцию по трансплантации почки в юности.
Но что еще поразительнее – мы и сами не можем до сих пор до конца в это поверить – у Томаса была не только абсолютно такая же клиническая картина. У него была при этом точно такая же мутация гена SOX18!
Я до сих пор помню то абсолютно сюрреалистическое ощущение, когда впервые увидел фотографию Томаса. Я тогда допоздна засиделся на работе, все мои сотрудники уже ушли домой. Я в кабинете был один. И вот с экрана компьютера на меня посмотрел человек, выглядевший точь-в‑точь как Николас. Пусть Томас был старше – ему было 38, а Николасу всего 14, – я мог бы поклясться, что это один и тот же человек!
