Группа генов иммунной системы включает ген CR1, кодирующий рецептор комплемента 1-го типа, белок, который регулирует каскад комплемента, являющийся одним из механизмов врожденной иммунной системы; ген кластерина, белка, который участвует в воспалительных и иммунных процессах; ген PICALM, кодирующий белок, который помогает клеткам врожденной иммунной системы, таким как макрофаги (или микроглиальные клетки в головном мозге), поглощать мусор и патогены; ген BCl3, участвующий в регулировании воспаления; ген HLA-DRB1, кодирующий протеин, который отвечает за презентацию антигенов иммунным клеткам; ген MS4A2, кодирующий рецептор к антителам; ген SERPIN B4, участвующий в модулировании иммунных реакций, и целый ряд генов, связанных с главным комплексом гистосовместимости. Группа генов холестеринового обмена, в частности, включает вариант гена аполипопротеина, известного как аполипротеин Е эпсилон 4 (APOE-epsilon 4), который является признанным фактором риска болезни Альцгеймера с поздним началом и может увеличивать риск развития заболевания почти в 16 раз.
Сторонников амилоидной гипотезы, говорит Уильямс, потрясло не только то, что были выявлены две указанные группы генов, но и то, что обнаружилась группа генов, которая вообще никак себя не проявила: «Люди, сосредоточившие свое внимание на бета-амилоиде и тау-белке как на главных причинах болезни Альцгеймера, не могли понять, почему поиск генов, замешанных в развитии альцгеймеровской деменции с поздним началом, не обнаружил прямых доказательств того, что к этому причастен ген APP, ген тау-белка MAPT, ген BACE1 или гены пресенилинов. Мы не нашли ничего – никаких мутаций, никаких следов причастности этих генов вообще».
Чем больше генов мы находили, поясняет Уильямс, тем более очевидной становилась роль иммунитета как основного фактора, вносящего ключевой вклад в болезнь Альцгеймера. Исследования по полногеномному поиску ассоциаций раз и навсегда изменили наши представления об иммунитете. Иммунная система не просто пассивно реагирует на присутствие амилоида и тау-белка в головном мозге, как утверждают Макгиры, а играет главную роль в развитии заболевания. Мы должны шире взглянуть на эту болезнь, считает Уильямс. Мы слишком долго придерживались ограниченного взгляда, сосредоточившись на амилоиде и тау. Однако оказалось, что гены, вызывающие семейную форму болезни Альцгеймера, не имеют никакого значения в случае доминирующей формы болезни с поздним началом, которая поражает подавляющее большинство заболевших, что объясняет, почему антиамилоидные аппараты показывают себя абсолютно неспособными повлиять на исход заболевания.
«Я не утверждаю, что амилоидная гипотеза в корне неверна, – говорит Уильямс. – Но проблема в том, что мы смотрим на болезнь Альцгеймера исключительно через призму амилоида и тау-белка. Нам нужно взглянуть на это заболевание более широко – увидеть весь спектр способствующих факторов. Помните, что люди могут нормально жить с большим количеством амилоида в мозге, так что альцгеймеровская деменция – это нечто большее, чем просто амилоид и тау. Врожденный иммунитет и нейровоспаление – вот две важные области, на которых мы должны сосредоточить свое внимание».
Кажется все менее вероятным, что амилоидные бляшки между нейронами и клубки тау-белка внутри них являются инициирующими событиями в болезни Альцгеймера. По словам Гриффин, скорее всего они всего лишь побочные продукты, образующиеся в ходе патологического процесса. Болезнь Альцгеймера – это нейронная, а не амилоидная болезнь. До сих пор исследователи совершали такую же вопиющую ошибку в установлении причинно-следственных связей, замечает Гриффин, которая наглядно продемонстрирована в знаменитой «гипотезе о подушке безопасности» в автомобилестроительной отрасли. В ходе аналитического исследования исследователи обнаружили, что во всех случаях аварий с участием современных автомобилей срабатывает подушка безопасности. И наоборот, она никогда не срабатывает во время нормальной безаварийной езды. Таким образом, можно сделать вывод, что основной причиной автомобильных аварий является срабатывание подушки безопасности!
На протяжении всех этих лет по всему миру находились небольшие группы исследователей, которые не были удовлетворены амилоидным объяснением и пытались выяснить, что же на самом деле вызывает болезнь Альцгеймера. Их работа плохо финансировалась, игнорировалась научным сообществом и даже высмеивалась. Хотя никто из этих исследователей не относит себя к разряду эволюционных биологов, все они прямо или косвенно задают о болезни Альцгеймера такого рода вопросы, которые задал бы любой продвинутый эволюционист. Какую роль в норме играет врожденная иммунная система в головном мозге? Почему она вообще активна в мозге, если мозг – это стерильный орган, защищенный надежным гематоэнцефалическим барьером от патогенов, осаждающих остальную часть нашего организма? Что является причиной повреждения нейронов? Что делает амилоид в головном мозге? Является ли он всего лишь патологическим побочным продуктом мозгового метаболизма или же он играет какую-либо нормальную физиологическую роль в функционировании мозга? Поскольку амилоидная гипотеза в настоящее время зашла в тупик и созданные на ее основе методы лекарственной терапии совершенно очевидно не работают, настало время забрать власть из рук амилоидного лобби и передать ее специалистам с более широкими взглядами. Возможно, такая революция в исследованиях болезни Альцгеймера позволит совершить долгожданный прорыв и начать более быстро и уверенно продвигаться к победе над этой страшной болезнью.
В прошлом Брайан Росс был старшим инженером в британских ВВС, где отвечал за работу бригад техобслуживания и внедрение новых технологий. Он принимал активное участие в закупке и адаптации французского вертолета «Газель» для британских вооруженных сил. В 2004 году он ушел на пенсию, и примерно в это же время у него начали появляться признаки нарушения когнитивных функций. Вскоре у него была диагностирована болезнь Альцгеймера. Сейчас ему чуть больше 70 лет, и он принимает участие в клиническом испытании противовоспалительного препарата этанерцепта, который обычно используется для облегчения симптомов ревматоидного артрита. Его жена Мэри хорошо помнит тот день, когда стало очевидно, что с памятью Брайана происходит что-то неладное. Он вешал полки на кухне и обнаружил, что ему нужны металлические кронштейны. Поэтому они с женой сели в машину и поехали в местный хозяйственный магазин. «Когда мы зашли в магазин, Брайан вдруг повернулся ко мне и спросил: "Мы бывали здесь раньше?" Я ответила "Да. Много раз. Давай поищем, где у них лежат кронштейны", на что он сказал: "Что такое кронштейны?" Он был совершенно сбит с толку, и я жутко испугалась. Я подумала: "Как такое могло случиться, что еще несколько минут назад Брайан был нормальным человеком, который полностью осознавал, что происходит, и вдруг – раз, и словно у него в голове что-то выключилось?"»
На приеме у семейного врача она поделилась своими тревогами, и тот направил Брайана в Саутгемптон, чтобы он прошел сканирование мозга и когнитивные тесты, которые выявили у него симптомы деменции с ранним началом. Ему назначили арисепт – препарат, который обычно используется для того, чтобы остановить прогрессирование когнитивных нарушений при деменции легкой и средней степени тяжести. «Мы спросили у врача, что происходит с мозгом Брайана. Он сказал, что некоторые части его мозга уменьшаются и пустота заполняется спинномозговой жидкостью. Больше мы не пытались узнать подробности, потому что мы все равно ничего не могли ни понять, ни сделать».
Сегодня, через десять лет после начала болезни, Брайану становится все труднее справляться со многими вещами. Он по-прежнему уверенно водит машину, но часто не может вспомнить, как доехать в нужное место. «Если Мэри просит меня заехать в супермаркет Sainsbury's и дает мне список покупок, я могу справиться с ее поручением – если сумею найти этот супермаркет!» – горько шутит он. Все маршрутные карты в его голове стерлись напрочь. Он до сих пор любит смотреть документальные фильмы по телевизору, но уже через полчаса совершенно не помнит их содержания. Раньше он очень любил читать, но теперь в досаде бросил это занятие, потому что не может продолжить читать книгу с того места, где остановился. «Когда Брайан читает газету и находит что-то интересное, он обязательно зачитывает мне это вслух. Но не проходит и четверти часа, как он восклицает "Только послушай это!" и читает мне ту же самую статью», – рассказывает Мари. Хотя Брайан этого и не признает, многие домашние дела, которые раньше он делал сотни раз, такие как замена предохранителя в пробке, теперь стали ему не под силу. «На днях Брайан что-то потерял, и я сказала, чтобы он посмотрел в кармане пальто. Он спросил: "Где мое пальто?" "В гардеробной", – ответила я. Тогда он спросил: "А где гардеробная?" Все это чрезвычайно его расстраивает. Иногда он обхватывает голову руками и восклицает: "Что со мной происходит?!"»
