Харт идентифицировал три провоспалительных цитокина: интерлейкин 1 (ИЛ-1), фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α) и интерлейкин 6 (ИЛ-6). Перечисленные цитокины вызывают лихорадку и одновременно мобилизуют иммунные клетки, такие как макрофаги, на борьбу с возбудителями инфекции. Эти «эндогенные пирогены», как назвал их Харт, перенастраивают термостат организма таким образом, что животное или человек начинает мерзнуть при нормальной температуре окружающей среды. Это вызывает отток крови от периферии к основным органам, шерсть или волосы на теле встают дыбом, и животное или человек стремится свернуться калачиком и найти как можно более теплую среду, забираясь в нору или постель. Харт прозорливо указал в сторону микроглии, предположив, что острая фаза иммунного ответа – с развитием лихорадки, потерей аппетита и повышенной сонливостью – может регулироваться центральной нервной системой, в частности, клетками мозга, продуцирующими ИЛ-1.
Дантцер модернизировал теорию Харта, объяснив, как именно сигналы об инфекции могут передаваться с периферии в головной мозг, чтобы спровоцировать сонливость, стремление к социальной самоизоляции, потерю аппетита, вялость и боль в суставах. «Головной мозг узнает о том, что на периферии произошло заражение, благодаря цитокинам, – говорит он, – которые действуют либо через традиционный эндокринный путь, через кровь, либо используют прямую нейронную передачу через афферентные ветви блуждающего нерва». Соглашаясь с Клайвом Холмсом и Хью Перри, он говорит: «Если рассматривать болезненное поведение как адаптивный ответ хозяина на проникновение инфекции, возникает еще один важный вопрос: что происходит, когда острая реакция теряет свое адаптивное значение либо потому, что она становится несоизмеримой с инициировавшими ее причинными факторами, либо потому, что она чрезмерно затягивается? Именно это фактически происходит при множестве хронических воспалительных заболеваний». В качестве примера двух возможных негативных последствий такого неадекватного болезненного поведения Дантцер называет хроническую депрессию и болезнь Альцгеймера.
Теория болезненного поведения дала Холмсу и Перри убедительный эволюционный контекст для обоснования выдвинутой ими гипотезы, состоящей в том, что инфекции и воспаление в организме могут повышать уровни циркулирующих цитокинов и инициировать в головном мозге воспаление, приводящее к повреждению нейронов и в конечном итоге к болезни Альцгеймера. Они считают, что, поскольку болезнь Альцгеймера представляет собой постепенно развивающееся, хроническое заболевание, усугубляемое периодическими вспышками острых инфекций, которое не сопровождается какими-либо резкими изменениями состояния, очень сложно идентифицировать надежные предупредительные сигналы, свидетельствующие о том, что что-то идет не так. Недавно Холмс обратил внимание на то, что многие из симптомов, проявляющихся при деменции, также характерны для болезненного поведения – в частности, апатия, депрессия и социальная самоизоляция, – причем эти симптомы наиболее сильно выражены у пациентов, имеющих хронические низкие уровни воспалительных цитокинов. В настоящее время он наблюдает за пациентами с умеренными когнитивными нарушениями (как правило, у половины таких пациентов в течение следующих пяти лет развивается болезнь Альцгеймера, тогда как у другой половины нет). Он хочет узнать, как наличие хронического стресса вследствие неблагоприятных жизненных событий, таких как потеря ребенка или супруга или длительная безработица, или же соматического заболевания, тяжелой инфекции или хронических болей может повлиять на дальнейшее развитие когнитивного состояния. Он просит своих пациентов вести подробный дневник, записывая туда все события и переживания, и впоследствии планирует сопоставить эти дневниковые записи с результатами регулярных анализов крови на уровни кортизола и воспалительных цитокинов, а также когнитивного тестирования.
В русле этой теоретической парадигмы и родилась идея протестировать этанерцепт в качестве лекарства от болезни Альцгеймера. Этанерцепт стандартно применяется для лечения артритов, поскольку он является мощным антагонистом одного из главных провоспалительных цитокинов – ФНО-α. Холмс предположил, что, добившись значительного снижения уровня периферийного воспаления, можно существенно сократить передачу воспалительных сигналов в головной мозг и, таким образом, снизить воспаление и в самом мозге. Эту идею Холмса подтверждают и два недавно проведенных исследования, которые показали, что этанерцепт защищает от развития болезни Альцгеймера, если принимается до того, как появились первые симптомы.
Но почему именно «три срока по двадцать»? Почему старение увеличивает вероятность развития болезни Альцгеймера? Холмс считает, что это может быть как-то связано с половыми гормонами. Уменьшение выработки тестостерона у мужчин и эстрадиола у женщин увеличивает периферийное воспаление. В результате в головном мозге запускается хронический низкоуровневый воспалительный ответ, который, с одной стороны, не является достаточно сильным для того, чтобы стимулировать нормальный механизм отрицательной обратной связи, но, с другой стороны, оказывает постепенное разрушительное действие. Например, этот процесс может вести к образованию реактивных молекул кислорода, которые повреждают нейроны, приводя к их гибели, и стимулируют выработку бета-амилоида. Но когда именно, согласно модели Холмса, начинают формироваться амилоидные бляшки и нейрофибриллярные клубки? «Я думаю, что они уже есть и в вашем мозге, и в моем, – говорит Холмс. – И по мере того как хроническое низкоуровневое воспаление продолжается, их накапливается все больше и больше. Возможно, в какой-то момент амилоид примирует микроглиальные клетки, так что те становятся чрезвычайно чувствительными к вторичными воспалительным триггерам. Так начинается путь к деменции».
Перри согласен с этим. Проблемы начинаются тогда, когда адаптивный гомеостатический процесс, характерный для нормального болезненного поведения, перерастает в неадекватный процесс в больном мозге, при котором клетки микроглии перестают подчиняться жесткому регулированию, осуществляемому при помощи механизма отрицательной обратной связи. «Эволюция постаралась обеспечить максимально жесткую регуляцию этих клеток врожденного иммунитета в головном мозге, – говорит Перри, – поскольку на то у нее были весьма веские причины. В отсутствие эффективной регуляции они становятся потенциально опасными и разрушительными». Он указывает на то, что обновление микроглиальных клеток происходит локально, а не за счет клеток, поступающих извне. Следовательно, клетки микроглии могут сохранять своего рода память обо всех предыдущих инфекциях. Вот почему история перенесенных инфекций вместе с уровнем иммунных ответов определяют предрасположенность людей к болезни Альцгеймера. Идея о «примировании» клеток микроглии проистекает из исследований in vitro, которые показали, что, если подвергнуть макрофаг воздействию цитокина, убрать этот цитокин, а затем применить его повторно, макрофаг даст гипертрофированную реакцию.
В пользу модели Холмса и Перри свидетельствуют и исследования на мышах, проведенные Ирен Кнюзель и Димитрием Крстичем, ранее работавшими в Базельском университете в Швейцарии. Их работа, если будет доказано, что ее результаты можно экстраполировать на людей, показывает, что основы болезни Альцгеймера могут закладываться в чрезвычайно раннем возрасте – еще до рождения. Кнюзель вводила беременным мышам на позднем сроке беременности химическое вещество Poly I: C, которое имитирует вирусные инфекции. Это приводило к хроническому повышению уровней воспалительных цитокинов в головном мозге плода, сокращению роста и развития нейронов в период постнатального развития, а во взрослом возрасте вызывало значительное увеличение количества белка-предшественника амилоида и некоторых продуктов его распада в гиппокампе (области головного мозга, которая отвечает за обучение и память и наиболее сильно поражается при болезни Альцгеймера). Также исследователи обнаружили в гиппокампе активированную микроглию и повышенное содержание фосфорилированного тау-белка в нейронах гиппокампа, что предположительно может приводить к нарушению нормального функционирования синапсов – соединений между нейронами. Неудивительно, что эти мыши показали очень плохие результаты в тестах в Y-образном лабиринте, оценивающих пространственную память. Исследователи пришли к выводу, что пренатальное воздействие на иммунную систему может «запускать серию патологических событий, которая приводит к медленному, но неумолимому увеличению производства амилоида, гиперфосфориляции тау-белка и нарушению когнитивных функций, что создает состояние повышенной предрасположенности головного мозга к развитию болезни Альцгеймера».
