«Профессионалы» и «домохозяйки»
Логично было бы предположить, что коль скоро генетические болезни вызываются неправильной работой того или иного гена, то у всех больных они должны начинаться с момента рождения (или даже еще раньше) и протекать более или менее стандартно. На самом деле эти болезни начинаются в самые разные сроки. По оценкам специалистов, из болезней, обусловленных мутацией одного гена (а их среди генетических недугов большинство), до 25% проявляется в ходе внутриутробного развития. Первые признаки примерно 45% болезней приходятся на детство — до начала полового созревания. Еще 20% проявляется в подростковом и юношеском возрасте. И лишь 10% болезней развивается в возрасте старше 20 лет. Однако в обширном списке генных болезней есть и такие, которые поражают человека только во второй половине жизни. Неизлечимая хорея Хантингтона (приводящая к утрате контроля над движениями, потере координации, а через несколько лет — к смерти) обычно развивается в 35—40 лет, хотя может начаться и в 6, и в 60. А болезнь Альцгеймера (некоторые формы ее ведут себя как классическая генная болезнь) характерна для настоящей старости: она крайне редко начинается раньше 60—65 лет.
Почему разные болезни начинаются в разные сроки, понять нетрудно. Лишь небольшая часть наших генов работает всегда и во всех тканях тела. В основном это так называемые гены домашнего хозяйства, обеспечивающие собственные нужды клетки. В них тоже случаются вредоносные мутации, но, как правило, их обладатели гибнут еще на ранних стадиях эмбрионального развития.
Совсем другое дело — гены, связанные с «профессией» данной ткани в организме. Скажем, ген инсулина активен только в так называемых островковых клетках поджелудочной железы, вырабатывающих этот гормон для всего организма. Такие специальные гены могут включаться не только в строго определенных тканях, но и в определенное время. Например, многие гены, регулирующие синтез половых гормонов, активизируются в период полового созревания. И в это же время в соответствующих тканях усиливается синтез белков-рецепторов к этим гормонам.
Помимо генов, активных лишь в строго определенной ткани, есть и такие, которые работают в нескольких однотипных тканях, например, везде, где клеткам нужно выделять большое количество какого-либо секрета. В таких тканях обычно активен ген МВТР, обеспечивающий «особый режим» транспорта ионов хлора и натрия через клеточную мембрану. Если оба экземпляра этого гена представлены мутантными формами, в выделяемом секрете (это может быть желчь, инсулин, пищеварительные ферменты и даже просто слизь) оказывается слишком мало воды. Загущенный секрет застаивается в выводящих протоках, запуская цепочку событий, ведущих к развитию тяжелейшей болезни — муковисцидоза.
Но почему у одних детей эта болезнь дает о себе знать в первые же дни (и даже часы) после рождения, а у других только в 6—7 лет? Почему у одних оказываются поражены в основном легкие и дыхательные пути, у других — кишечник, а у третьих — то и другое? Сегодня специалистам известно около тысячи различных мутаций гена МВТР, но связать их с определенными формами болезни или сроками ее начала никак не удается.
Изредка различия в сроках и тяжести заболевания удается связать с обширностью повреждения гена. Так произошло, например, с миопатиями Дюшенна и Беккера, объединенными сегодня в один синдром. Выяснилось, что обе эти болезни связаны с мутациями (выпадением отдельных участков) в гене специфического белка дистрофина, нехватка которого вызывает постепенную атрофию мышц и замещение их жировой тканью. Миопатия Дюшенна развивается при полной неактивности гена, ее ранние проявления (задержка в обучении ходьбе, плохая координация, неспособность прыгать) заметны уже в первые годы жизни. В дальнейшем к ним добавляются умственная отсталость, кардиомиопатия, патологические изменения в суставах, почти полная неподвижность, и на втором-третьем десятке лет такие больные умирают (как правило, от острой сердечной недостаточности). Миопатия Беккера — результат частичной блокады того же гена, являющейся следствием менее обширных разрушений. Она развивается в 10—15 лет, проходит без нарушения интеллекта и сердечной деятельности и не обрекает больного на полную неподвижность. Но такую четкую связь между глубиной изменений в гене и клинической картиной пока удается проследить крайне редко.
В некоторых случаях проявления болезни зависят от окружающей среды и образа жизни носителя мутации, причем так, что иногда трудно даже сказать, можно ли считать данную генетическую особенность болезнью. Мы уже упоминали, что по крайней мере некоторые генетические дефекты могут быть отчасти компенсированы работой других биохимических систем организма. Разумеется, всякая такая компенсация требует дополнительных ресурсов и имеет собственные ограничения. В оптимальных условиях носитель дефекта может не отличаться от здорового человека, но при их изменении оказывается уязвимым.
В 2002 году были опубликованы данные длительного исследования, в ходе которого ученые проследили судьбу сотен жителей одного новозеландского городка — от рождения до 29 лет. В конце работы у испытуемых была определена активность фермента моноаминоксидазы А (МАО-А). Задача этого фермента — утилизация отработавших свое молекул нейромедиторов: адреналина, норадреналина, дофамина и серотонина. Ген, кодирующий МАО-А, расположен в Х-хромосоме, так что у мужчин он представлен единственным экземпляром. Из опытов на мышах и некоторых клинических наблюдений было известно, что отсутствие МАО-А обусловливает крайнюю агрессивность и неспособность контролировать свое поведение. Но полная неактивность гена МАО-А у людей встречается крайне редко, зато вполне обычны мутантные варианты, отличающиеся сниженной активностью фермента.
Первоначально под наблюдение было взято около тысячи мальчиков, но за три десятилетия многие испытуемые по разным причинам вышли из исследования, и активность фермента удалось определить у 442 человек. 279 из них имели нормальный ген, 163 — мутантный. При прямом сравнении этих групп между ними не удалось выявить заметных различий по частоте агрессивных поступков (драки, сексуальные нападения, жестокое обращение с животными и т. д.). Но при более детальном анализе выяснилась интересная вещь: у тех, чье детство проходило в нормальных условиях, склонность к насилию не зависела от уровня активности МАО-А — и у «нормальных», и у «мутантов» она была одинаково невысока. Примерно такой же она была и у тех, чье детство было тяжелым (подразумевались как фактическая беспризорность, так и, напротив, чрезмерная строгость воспитателей и постоянные наказания), а активность МАО-А — высокой. А вот если трудное детство сочеталось с низкой активностью МАО-А, вероятность эксцессов возрастала раза в два. То есть в благоприятных условиях оба варианта гена успешно выполняют свои функции, а при проверке на прочность «нормальная» версия демонстрирует явное преимущество.
Возможно, подобными механизмами хотя бы отчасти обусловлено разнообразие сроков и форм протекания генетических болезней. Действие «основного» гена, изменения в котором обусловливают болезнь, может быть смягчено, скомпенсировано, изменено активностью ряда других генов (модификаторов). Больные, у которых модификаторы обладают большими возможностями и запасом прочности, переносят болезнь легче. Те же, кто не может опереться на этот ресурс, страдают гораздо сильнее.
Отсюда уже рукой подать до тех болезней, где вклад разных генов в патологический процесс сопоставим и выделить какой-либо «основной» ген не удается. Как выяснилось в последние десятилетия, изменения в нескольких ключевых генах запускают процесс злокачественного перерождения клетки. Ученые выявили уже десятки генов, мутации в которых повышают риск развития шизофрении.
Когда ген главнее хромосомы
У человека, как и у всех млекопитающих, пол определяется половыми хромосомами: одинаковые (ХХ) предопределяют развитие у эмбриона женских анатомических признаков, разные (XY) — мужских. Механизм влияния хромосомного набора на формирование тела понятен пока далеко не полностью, но известно, что ключевую роль в этом играют половые стероидные гормоны — мужские и женские. Те и другие вырабатываются у всех зародышей, но в разных количествах. Преобладание мужского гормона тестостерона побудит зародыш к развитию в мальчика, избыток женских гормонов (эстрадиола, эстриола, эстрона) превратит его в девочку. Как и всякое сигнальное вещество, гормон может подействовать на клетку только через специальные рецепторы в ее мембране. Это особые белки — свои для каждого гормона. Как и все белки, они кодируются генами, и в этих генах тоже случаются мутации — в том числе и такие, которые приводят к полной неработоспособности белка-рецептора. Если зародыш с мужским генотипом XY несет такую мутацию в гене рецептора к тестостерону, его клетки оказываются неспособны «заметить» преобладание в организме этого гормона. А поскольку в нем при этом всегда есть сколько-нибудь женских гормонов, клетки ориентируются на них. В результате эмбрион с генотипом мальчика развивается в анатомическую девочку. Такие девочки выглядят вполне здоровыми, растут даже несколько быстрее сверстниц и превращаются в высоких и стройных девушек. Правда, их бедра узки, грудь мала, а плечи — немного широковаты для красавицы. Но в конце концов это дело вкуса, как и отсутствие волос на лобке и в подмышках. Куда существеннее то, что они никогда никого не родят: внутри их тела нет ни матки, ни яичников (зато есть бесполезные семенные железы), а короткое влагалище заканчивается тупиком. Что, впрочем, не лишает таких женщин способности любить и радостей секса. В медицинской генетике этот феномен известен под названием синдрома Морриса, или тестикулярной феминизации. Интересно, что «симметричное» явление — анатомический мужчина с женским генотипом — до сих пор не обнаружено. Видимо, дело в том, что женских половых гормонов несколько, и одновременный выход из строя рецепторов к ним всем абсолютно невероятен. Изучая проявления генетических аномалий в мировой истории, выдающийся советский генетик Владимир Эфроимсон обратил внимание на то, что внешность и поведение легендарной героини Столетней войны Жанны д’Арк очень схожи с признаками синдрома Морриса. Конечно, сами по себе рост, телосложение и пристрастие к мужской одежде и мужским социальным ролям ни о чем не говорят. Однако в материалах суда над Жанной прямо упоминается отсутствие на ее теле волос и то, что во время заточения у нее не было месячных, что также характерно для тестикулярной феминизации. Сегодня гипотезу Эфроимсона можно было бы попытаться проверить, если бы тело Орлеанской девы было захоронено с почестями, подобающими национальной героине. Увы, костер в Руане не оставил генетикам материала для анализа.
