Игнатьев содействовал цинским сановникам на переговорах по заключению Пекинских англо-китайского и франко-китайского договоров, писал Николай Павлович Горчакову, китайские сановники «не предпринимали ничего, не спрося предварительного моего мнения и указания, как поступить». Игнатьеву принадлежит огромная заслуга в спасении Пекина с его императорским дворцом и древними историческими памятниками от разрушения.
30 октября был подготовлен текст русско-китайского договора, который был подписан 2(14) ноября 1860 года в Пекине. Россия приобрела территории, частично освоенные ею еще в XVII веке. Договор первыми оценили сибирские купцы. При проезде Игнатьева через Кяхту ему был преподнесен адрес, подписанный более чем 100 купцами Сибири, где выражалась благодарность за попечение об интересах русской торговли.
Игнатьев получил чин генерал-адъютанта и назначение на ответственный пост директора Азиатского департамента МИД. Он был человек находчивым, умевшим войти в доверие к партнеру, сыграть на его слабостях. Использование разногласий и противоречий между противниками России являлось одним из эффективных приемов, применявшихся Игнатьевым. О его хитрости и коварстве ходили легенды. Сам же Игнатьев отмечал в одном из писем к родителям, что обладает русской сметкой, «которую люди принимают за хитрость и коварство».
В 1859–1861 годах в Петербурге состоялось несколько межведомственных совещаний по среднеазиатской политике. Наиболее аргументированно в пользу решительных действий в Средней Азии высказывался Игнатьев, который мотивировал необходимость наступательной политики в Средней Азии неизбежностью борьбы с Англией. На Балканах главную задачу дипломатии Игнатьев видел в восстановлении позиций России в этом регионе, для чего надо было перейти к поддержке освободительных стремлений балканских народов. Игнатьев призывал активизировать русскую политику в Средней Азии и на Дальнем Востоке, установить постоянные отношения с Китаем…
В июле 1864 года Игнатьев был назначен посланником в Стамбул, в августе следующего года он получил чин генерал-лейтенанта, а в марте 1867 года — звание чрезвычайного и полномочного посла. Отправляя Игнатьева в Стамбул, Горчаков предписывал ему придерживаться осторожного курса и действовать в рамках «европейского концерта».
В Стамбул Игнатьев приехал с молодой женой Екатериной Леонидовной, урожденной княжной Голицыной, По свидетельству современников, это была очень красивая блестящая и умная женщина, она стала верным другом и помощницей своему мужу. Брак Игнатьевых оказался счастливым. У них родилось шесть детей. Первый сын — Павел — умер в младенческом возрасте, этим же именем был назван третий сын, ставший в 1916 году министром народного просвещения. Игнатьева к тому же была очень богата, ей принадлежали дом в Москве, обширные владения в Могилевской и Киевской губерниях.
С помощью константинопольских христиан Игнатьеву удалось создать широкую агентурную сеть, благодаря которой он был осведомлен о положении в Османской империи. Среди агентов посла были и турецкие чиновники.
Игнатьев считал, что надежды правительства на урегулирование Восточного вопроса с помощью Союза трех императоров безосновательны, поскольку интересы Австро-Венгрии на Балканах противоположны интересам России. По мнению Игнатьева, умиротворение Боснии и Герцеговины можно было осуществить путем прямых русско-турецких переговоров без вмешательства других держав.
Несмотря на разногласия с правительственной линией в балканской политике, которые касались не стратегических, а тактических вопросов, Игнатьев проработал в Стамбуле почти 13 лет — до начала Русско-турецкой войны. Он участвовал в переговорах, связанных с созданием Румынии, в урегулировании критского вопроса и многих других, касавшихся национально-освободительного движения на Балканах. За действиями российского посла внимательно следили европейские политики. Француз Л. Гамбетта говорил: «Игнатьев представляется человеком будущего в России. Я его считаю самым проницательным и самым активным политиком нашего времени».
Летом 1875 года в провинции Османской империи Боснии и Герцоговине вспыхнуло народное восстание. Затем оно перекинулось в Болгарию. В декабре 1876 года представители держав собрались в Стамбуле на конференцию по Восточному вопросу. Россию представлял Игнатьев, избранный старшиной делегатов. По его указанию русским дипломатом А.Н. Церетелевым и секретарем американской миссии Ю. Скайлером был разработан «проект-максимум», предусматривающий административй автономию Болгарии с христианским губернатором. На случай возражения со стороны Англии Игнатьев разработал «проект-минимум», по которому Болгария делилась на две автономные провинции — западную и восточную.
В ходе предварительного совещания выяснилось, что англичане и австрийцы решительные противники единой Болгарии. Игнатьев, сделав некоторые уступки, добился принятия «проекта-минимум». При этом умело использовал разногласия между английскими представителями — послом Г. Эллиотом и министром иностранных дел маркизом Солсбери, которого ему удалось привлечь на свою сторону. Границы предполагаем Болгарии, хотя и разделенной, включали в себя территорию, на которой проживало большинство болгарского народа.
Однако не успела еще конференция завершить свою работу, как Турция обнародовала конституцию, содержавшую декларацию о политических свободах. Таким образом, работа конференции фактически лишалась смысла и представители держав покинули турецкую столицу.
12 апреля 1877 года Россия объявила войну Турции. Игнатьев считал, что этот шаг следовало сделать еще летом 1876 года, когда Турция не была к ней готова и ее армия воевала с Сербией и Черногорией. «Вместо этого мы теряли время, а потом начали мобилизацию. Сказали „иду на вас“ сами ни с места. Турки стали готовиться, закупать оружие в Англии, Америке (я достал и представил все контракты), на наших глазах подвозили арабов, египтян, а мы все ждали», — с горечью говорил он впоследствии.
Во время войны Игнатьев был прикомандирован к свите царя и находился в Румынии, а затем в Болгарии. Он принимал участие в обсуждении разнообразных дипломатических вопросов в Главной квартире (ставке).
После падения Плевны в конце ноября 1877 года военно-политическая обстановка изменилась в пользу России. Разработка условий мира с Турцей была поручена Милютину и Игнатьеву. В проектах мирного договора, составленных в начале декабря, Игнатьев пошел значительно дальше решений Константинопольской конференции. Помимо создания независимых княжеств Румынии, Сербии и Черногории и значительных территориальных приращений к ним предусматривалось создание Большой Болгарии с выходом к Черному и Эгейскому морям.
5 января 1878 года проект договора, представленный Игнатьевым, обсуждался на совещании у царя и получил одобрение.
Предварительные переговоры о мире начались в Адрианопосе 31 января. На них встретились министр иностранных дел Турции Севфет-паша и русские уполномоченные — Н.П. Игнатьев и А.И. Нелидов. Переговоры продолжались ежедневно по нескольку часов. Игнатьев через своих старых сотрудников и агентов выяснил, что в военном отношении турецкая армия была уже бессильной, а в султанской столице царил разброд. Савфет-паша всячески стремился затянуть переговоры, по любому вопросу требовал времени для консультаций с Портой. Особенно ожесточенные споры вызвали вопросы о границах Болгарии, Сербии и Черногории.
13 февраля мирные переговоры продолжились в местечке Сан-Стефано, в 12 километрах от Стамбула. Давление Игнатьева на турок усилилось, несколько раз он угрожал прервать переговоры. Перспектива возобновления военных действий заставила турок смириться: они приняли подавляющее большинство русских требований.
19 февраля 1878 года в Сан-Стефано был подписан прелиминарный договор, завершивший войну России и Турции. Сербия, Черногория и Румыния получали независимость. Болгария, включавшая Македонию, становилась автономным княжеством. России возвращалась Южная Бессарабия, а на Кавказе она получала города Батум, Каре, Ардаган и Баязет. Позднее Игнатьев отмечал, что ему «было очень тяжело подписать договор, именуемый прелиминарным, в сознании, что оный не соответствует тому идеалу, на осуществление которого я положил столько трудов в течение 14 лет своей жизни».
России предстояло обсудить статьи, «имеющие европейский интерес», на конгрессе европейских держав. Правительство попыталось договориться с противниками порознь, начав с Австро-Венгрии. В марте 1878 года в Вену для переговоров отправился Игнатьев. Однако он мало подходил для этой роли, поскольку был непримиримым врагом Австрии. Дипломат вернулся в Петербург, не добившись уступок со стороны Вены.
