Вскоре после этого Сесил попал в парламент. В 1545 году он женился во второй раз, на образованной и хитрой Милдред Кук.
В 27 лет Сесил уже был секретарем герцога Сомерсетского и пользовался его неограниченным доверием. После того как герцога арестовали, Сесил также был отправлен в Тауэр, но вскоре его освободили. Он служил государственным секретарем при герцоге Нортумберленде. Когда последний выступил противником королевы Марии, Сесил перешел на его сторону.
Относясь индифферентно к религиозным вопросам, он легко принимал господствующую, в данный момент, религию и выполнял ее обряды.
Еще при жизни Марии Сесил сблизился с Елизаветой, называвшей его последствии своим «умом». В ноябре 1558 года королева Мария умерла, но перед смертью она с большой неохотой объявила младшую сестру своей наследницей.
Видимо из-за того, что Тайный совет Марии был слишком большим, Елизавета распустила две трети его членов и заменила их своими родственниками, служащими и политическими сподвижниками. Сесил занял первое место в управлении Англией. Он был находчивым администратором, а в политике преследовал далекие цели.
Сесил так определял свое кредо: «Я действительно придерживаюсь и всегда буду придерживаться такой линии в тех делах, по которым мое мнение не совпадает с мнением Ее Величества: до тех пор пока мне будет позволено давать советы, я не буду менять свое мнение, утверждая противоположное, ибо таким образом я оскорбил бы Господа, которому я прежде всего повинуюсь, но как слуга я буду повиноваться приказаниям Ее Величества, ибо неразумно противоречить одному и тому же, принимая во внимание, что здесь она главный исполнитель воли Господа, и это Господня воля выполнять ее приказы после того, как я выполнил свой долг в качестве советника, и в глубине моего сердца я буду желать ее распоряжениям такого успешного осуществления, какое, я уверен, она задумывала».
Долг добросовестного советника был ясен: он должен давать честные; советы независимо от того, как считает королева; и выполнять решения; королевы, что бы он ни думал сам. Но на деле Сесил обладал большой свободой действий. Как секретарь Сесил мог видоизменять информацию, чтобы поддержать предлагаемый курс, а затем оказывать на Елизавету давление, чтобы заставить ее следовать ему.
Весной 1559 года договором в Като-Камбрези Елизавете удалось прекратить дорогостоящую войну с Францией, унаследованную от Марии. Не французская угроза оставалась, и главной проблемой во внешней политики было присутствие французской армии в Шотландии, где она поддерживала католический режим против протестантских повстанцев. Испанский посол в Лондоне высокомерно докладывал: «Невозможно себе представить, как эти люди боятся французов на шотландской границе».
Сесил подозревал, что если бы французам удалось победить протестантских повстанцев в Шотландии, они бы затем вторглись в Англию и посадили Марию Стюарт на английский престол: Мария носила английский герб. Поэтому цель внешней политики Сесиля и Елизаветы была ясна: выдворит французов из Шотландии. Каким образом — это вызывало много споров. Уильям Сесил, при поддержке военных в Совете, выступал за военную интервенцию. Елизавета боялась расходов и непредсказуемости результата и хотела помогать шотландским повстанцам, она надеялась добиться вывод французских войск путем переговоров.
Сесил прилагал огромные усилия, чтобы вынудить ее вмешаться шотландские дела в поддержку протестантских повстанцев. Он составил свою служебную записку так, чтобы преодолеть нежелание Елизаветы помогать подданным в их выступлении против монарха, заявив, что ей принадлежат верховные права в Шотландии. Затем он завербовал английских послов за рубежом, чтобы они довели до сведения королевы, что необходимо вмешаться, и в соответствии с этим обработали свои отчеты. Но когда это предложение было официально представлено королеве на Совете, она его отвергла — тогда Сесил пригрозил отставкой, и она уступила.
Решение вторгнуться в Шотландию было принято в канун Рождества 1559 года. Формирование войск началось вскоре после этого, но приказ перейти границу не отдавался до 29 марта. Военные действия в Шотландя не были удачными. К счастью, французам тоже надоело держать армии в Шотландии, поэтому начались переговоры о выводе войск обеих сторон. Таким образом, стратегическая цель вторжения была достигнута.
Еще одной идеей Сесила, а также всех Тюдоров, было замужество Елизаветы. Уильям Сесил молил Бога, чтобы тот «послал нашей королеве мужа, а со временем и сына, тогда мы могли бы надеяться, что наше последующее поколение будет жить при правителе-мужчине». Уильям Сесил, Николас Бэкон и другие, настаивавшие на замужестве, ничего от этого не выгадывали, а наоборот, потеряли бы часть своего влияния. Если бы они решили, что Елизавета не может управлять сама, они скорее бы стали править вместо нее, чем согласились отдать власть другому человеку. Когда рассматривался брак с иностранным принцем, советники взяли за основу переговоров брачный договор Марии и Филиппа Испанского, по которому муж отстранялся от правления. Искали не монарха для королевы, а отца ее будущего сына — не правителя, а производителя.
В 1560 году Сесилю удалось удержать Елизавету от брака с Робертом Дадли.
В августе и сентябре 1560 года, когда жена Дадли умирала от рака груди, Елизавета и Дадли строили планы женитьбы. Уильям Сесил готовился оставить должность государственного секретаря в случае, если они поженятся, но одновременно начал борьбу против этих планов. Он распространил слух, что Эми Дадли вовсе не больна, а Елизавета и Дадли планируют отравить ее. Эту историю он рассказал даже испанскому посланнику и добавил, что Дадли несет гибель королевству. Подобная тактика имела две цели: посланнику было внушено, что следует предостеречь Елизавету от замужества, а когда Эми умерла в сентябре, на Роберта пали подозрения в ее убийстве.
Случившееся вызвало шквал возмущений как при дворе, так и в стране, и на какое-то время брак королевы стал невозможным по политическим причинам. Тем не менее Елизавета и Дадли (а возможно, только сам Дадли) решили прибегнуть к крайним мерам и пожениться вопреки внутренней оппозиции. В середине января 1561 года союзник Дадли сообщил испанскому послу, что королева и Роберт пойдут на восстановление в Англии католицизма, если Филипп II окажет им поддержку в заключении брака и поможет избежать последствий, с ним связанных. Слухи об этом поразительном предложении ходили до середины апреля. Все это время Дадли и его союзник Паджет продолжали обрабатывать королеву и готовились к встрече эмиссара от папы. Планы вновь разрушил Сесил. Возможно, именно он сделал эту историю достоянием публики. Арестовав ведущих католиков из мелкопоместных дворян и обвинив их в незаконных мессах, он создал видимость папского заговора, поселив в душах людей страх перед реставрацией католицизма.
Вероятно, возникший в Лондоне общественный протест убедил Елизавету в том, что «испанская стратегия» невозможна. Она отрицала перед Испанским послом, что когда-либо планировала возрождение католической религии. Тайный совет решил не принимать папского посла, и к началу июня 1561 года все было закончено. Сесил докладывал: «Месяц назад, заметив рост Римско-папского влияния, я посчитал необходимым лишить католиков оснований для надежд, арестовав некоторых сплетников и наказав их». Сесил избрал блестящую тактику: он свел к нулю шансы Роберта Дадли стать королем, наглядно продемонстрировав Елизавете масштаб ревности аристократии и народа по отношению к браку с Дадли, но тем самым обрек ее на роль королевы-девственницы. Возможно, именно в это время королева решила никогда не выходить замуж. Иностранные предложения будут поступать еще в течение двадцати лет, но за коротким исключением, в 1579 году, они превратятся в дипломатические маневры за политическое первенство. Требования, которые королева предъявляла к претендентам, всегда были слишком высокими и не могли восприниматься как реальные. Она выставила свою кандидатуру на дипломатических торгах самого высокого уровня, но так как никто не мог предложить назначенную ею цену, она превратилась скорее в королевский соблазн, чем в королевский пирог.
Использование английских послов за рубежом было любимым способом манипуляций Сесила. В 1562 году «передовые» советники подталкив Елизавету к тому, чтобы она оказала военную поддержку французским протестантам и присоединилась к международной Протестантской лиге. Сесил действовал не напрямую, а через Кристофера Мундта, посла в Германии. Сесил подучил Мундта уговорить немецких монархов-протестантов послать Елизавете эмиссара, чтобы предложить совещание и союз. Сам Мундт должен был предупредить королеву, что поражение французских протестантов необходимо предотвратить: ему предписывалось сообщить Елизавете, «если она сейчас не постарается помочь Вере во Франции и не предотвратит союз Франции и Испании, ее гибель будет столь же близка, сколь любого другого монарха в христианском мире». Ясно, что политику определял Сесил, а потом пытался вынудить Елизавету проводить ее. Личные суждения по вопросу о браке и наследстве в 1566 году привели его к вывод «Самое разумное в этом выборе — решиться на заключение целесообразно брака, а если этого не получится, то переходить к обсуждению вопроса наследовании».