• безопасности;
• способа производства;
• лекарственной формы.
Оценка безопасности включает в себя:
• определение токсичности – как острой (т. е. после однократного приема), так и хронической (после длительного применения, при том очевидном условии, что предполагаемое лекарство будет использоваться длительно);
• определение мутагенности;
• определение онкогенности;
• выявление потенциального влияния на репродуктивные функции.
Три принципиальных момента:
• результаты доклинических исследований распространяются на организм человека с изрядной долей условности. Тем не менее именно доклинические исследования дают возможность прогнозировать клиническую фармакологию биологически активного вещества на этапе клинических испытаний;
• доклинические исследования позволяют выявить частые побочные эффекты, но обнаружить редкие побочные эффекты они, как правило, не в состоянии;
• достоверность доклинического исследования во многом определяется ожидаемыми фармакологическими эффектами. Результаты экспериментов ощутимы и понятны в ситуации, когда в организме животного может быть создана модель человеческой болезни и когда есть объективные методы контроля. К примеру, легко оценить, снижает потенциальное лекарство артериальное давление или нет, но трудно дать ответ на вопрос, улучшилось ли настроение у морской свинки.
1.7.2. Клинические исследования
Проблемы морально-этического плана – это первое, с чем сталкивается медицинская наука при проведении клинических исследований. Ведь фактически мы имеем дело с ситуацией, когда необходимо ввести в организм человека потенциально опасное вещество.
В истории медицины имеется множество печальных страниц, связанных с испытаниями лекарств. Речь идет о применении фармакологических средств без согласия пациента, нередко по принуждению.
Неудивительно, что в современном цивилизованном обществе защита прав, свобод и здоровья испытуемых строго регламентируется конкретными документами и соответствующими государственными органами.
Основополагающий документ, определяющий нормы проведения клинических испытаний, был принят в 1968 г. – это Хельсинкская декларация всемирной медицинской ассоциации. После некоторых доработок Хельсинкская декларация трансформировалась в международное «Руководство по качественной клинической практике», которое является основой для национальных документов стран, подписавших эту декларацию.
Первой государственной организацией, строго определившей регламент проведения клинических испытаний, стала Федеральная Комиссия по пищевым продуктам и лекарственным препаратам США – FDA (Food and Drug Administration)[58].
Главная цель руководств по качественной клинической практике – сделать все для того, чтобы, во-первых, общество имело гарантию достоверности результатов клинических исследований и, во-вторых, были бы в полном объеме обеспечены права и безопасность тех, кто участвует в проведении исследований.
Задачи клинических исследований:
• установить, что фармакологические эффекты, полученные или прогнозируемые при проведении доклинических исследований, имеют место при использовании лекарства у человека;
• убедиться в том, что препарат действительно оказывает желаемое действие (профилактическое, лечебное, диагностическое);
• доказать, что лекарство безопасно.
В зависимости от поставленной цели, клинические исследования могут быть:
• профилактическими (цель – поиск способов профилактики заболеваний);
• диагностическими (поиск способов диагностики);
• скрининговыми (поиск способов обнаружения заболеваний);
• терапевтическими (поиск способов лечения);
• направленными на поиск способов улучшения качества жизни пациентов с хроническими заболеваниями;
• направленными на поиск способов лечения неизлечимых болезней и представлять собой так называемые «исследования по исключительным обстоятельствам».
Права пациентов[59], принимающих участие в клинических исследованиях:
• обязательное предварительное условие – добровольное и осознанное согласие;
• согласие должно быть информированным – т. е. до начала исследования пациент получает ответы на вопросы о целях и задачах исследования, о возможных рисках и вероятной пользе, о длительности испытаний и т. д. и т. п.;
• основные аспекты предстоящего исследования (вышеупомянутые цели, задачи, риски и т. п.) оформляются в виде конкретного документа, и пациент подписывает его, подтверждая свое информированное согласие;
• пациент обеспечивается страховой и медицинской помощью на случай побочных реакций, возникших в ходе испытаний;
• вся информация о ходе клинических испытаний носит конфиденциальный характер;
• пациент в любой момент и без каких-либо объяснений может прекратить участие в клинических испытаниях.
В клинических исследованиях участвуют четыре стороны. Прежде всего это пациенты, ученые-исследователи (врачи, фармакологи, химики и т. д.) и фармацевтическая компания. У каждой из сторон свои интересы, далеко не всегда совпадающие с интересами других сторон. Неудивительно, что этика и мораль могут вступать в противоречие с объективностью и финансовыми законами рынка. Отсюда – потребность в четвертой стороне – определенной государственной структуре, которая дает разрешение на проведение, контролирует ход и подводит окончательные итоги клинического исследования.
До того, как клиническое исследование начнется, утверждается особый и очень важный документ – протокол клинического исследования. В протоколе самым подробным образом описываются цели, задачи, длительность, порядок проведения и условия прекращения исследования, методы учета и обработки данных, распределяются роли и ответственность всех участников, оговариваются организационные и финансовые вопросы и многое другое. Подготовка протокола исследования – процесс ответственный, трудоемкий и длительный – нередко он занимает несколько лет.
Главное, что регламентирует протокол – это дизайн клинического исследования. Под выделенным словосочетанием фактически подразумевается ответ на вопрос: как будет проводиться исследование?
В описаниях дизайна клинических исследований нередко используются специальные термины, разъяснение смысла которых может быть весьма полезным.
Исследование «случай-контроль» – предполагает сравнение двух групп людей: у представителей одной группы некая болезнь есть, у другой ее (болезни) нет.
При когортном исследовании также сравниваются две группы, но и в первой, и во второй пациенты имеют одну и ту же болезнь. Разница лишь в том, что одни получают лекарство, а другие – нет или одни получают маленькую дозу, а другие – среднюю.
Как распределить пациентов на группы? Кто будет принимать лекарство, а кто не будет? Как сделать, чтобы все было по-честному? Для этого существует специальная методика и специальный термин – рандомизация[60]. Рандомизация – это случайное, без каких-либо закономерностей распределение пациентов по группам.
В ситуации, когда одни пациенты получают лекарство, а другие нет, уже сам факт лечения оказывает определенное влияние. Отсюда объективная необходимость сделать так, чтобы лекарство получали все, но «лекарства» были разными. Для этого готовят плацебо – вещество, которое не оказывает на организм никакого влияния, но по внешнему виду, вкусу, запаху, консистенции полностью имитирует лекарство.
Таким образом, одна группа пациентов получает лекарство, а другая плацебо. Результаты можно сравнивать, и это называется плацебо-контроль.
Еще один вариант контроля – активный контроль. Суть методики активного контроля (иногда его называют позитивным контролем) состоит в том, что одна группа пациентов получает уже известное и хорошо зарекомендовавшее себя лекарство, а другая группа – новое лекарство, от которого ожидают схожие фармакологические эффекты.
Стандартные требования к серьезным клиническим исследованиям предусматривают максимальное ограничение субъективного влияния на получаемые результаты. Очень важно и очень желательно, чтобы пациент не знал, чтó он принимает: новое лекарство, старое проверенное лекарство или плацебо. Такие исследования, когда пациент действительно не знает, чем же он лечится на самом деле, называются слепыми.
