Поскольку греко-македонский флот значительно уступал персидскому, Александру пришлось брать персидские морские порты атакой с суши. Он нанес поражение персам в Малой Азии. В 334 году до н. э. персы были разбиты в сражении при реке Граник, в которой греко-македонское войско потеряло лишь сто воинов. Затем Дарий был разбит летом 333 года до н. э. в сражении при Иссе в Северной Сирии (ныне – турецкий город Искандерун). В этом сражении македоняне захватили персидский лагерь и семью Дария, с которой Александр обращался весьма милостиво. После Иссы он также разрешил пленным персидским воинам вступать во вспомогательные отряды греко-македонской армии. В 332 году до н. э. Александр овладел сильно укрепленным финикийским портом Тир. Лишь небольшая часть гарнизона смогла прорвать морскую блокаду македонского флота и спастись на своих кораблях. 8 тысяч жителей города погибли во время осады и штурма или были казнены сразу после падения Тира, а 30 тысяч были проданы в рабство. Во время осады Тира Дарий предложил Александру 10 тысяч талантов серебра в качестве выкупа за семью и все земли к западу от Евфрата. Александр отказался, рассчитывая завоевать всю империю, тем более что наиболее боеспособные силы персов – греческие фаланги – уже были разгромлены.
По преданию, в малазийском городе Гордий Александр разрубил на дышле колесницы узел, завязанный в глубокой древности основателем города царем Гордием, который с тех пор никто не мог распутать. Отсюда пошло выражение «разрубить гордиев узел» – радикально и быстро разрешить сложную проблему, применяя насильственные и жестокие средства. В сражениях царь Македонии был решителен, быстр и беспощаден. В политике же он умел терпеливо и медленно добиваться своих целей, идя на компромиссы и проявляя милость к побежденным и вознаграждая бывших противников, перешедших на его сторону. Египет, чьи жрецы давно тяготились персидским господством, сдался Александру без боя в 331 году до н. э. Египетские жрецы провозгласили Александра фараоном и сыном бога Амона. В Египте же Александр основал первую Александрию – новый город, заселенный греками и македонцами. В дальнейшем такие Александрии возникли почти во всех покоренных областях. Всего в разных частях Персидской империи Александр основал восемь Александрий. Ближний Восток был завоеван Александром без серьезного сопротивления. Местная знать видела в нем освободителя от персидского гнета, тем более что произвол сатрапов – наместников персидского царя – давно уже надоел также и простому народу. Дарий мог полагаться теперь только на ополчение, набранное в собственно персидских областях империи, и лишился наиболее боеспособной части войска – греческих наемников, многие из которых влились в войско Александра. В Месопотамии он разбил при Гавмагелах войско Дария 1 октября 331 года до н. э. В руки Александра попала семья персидского царя, с которой Александр обращался гуманно. Пленным же персидским воинам Александр предложил присоединиться к греко-македонской армии. После этого Александру без боя сдался Вавилон, который и стал столицей огромной греко-македонской империи. Древняя столица Персии Персеполь была разграблена и сожжена солдатами армии Александра, а сокровищница персидских царей, где было 180 тысяч талантов, не считая драгоценностей и золотой и серебряной посуды, пополнила его казну. В покоренных областях Александр сохранял прежнюю администрацию из персов и других народов. Однако военными и финансовыми делами ведали назначенные им греческие и македонские офицеры.
В следующем, 330 году до н. э. Дарий был убит своими приближенными. Александр сурово покарал убийц, распяв сатрапа Бактрии и Согдианы Беса, нанесшего Дарию смертельный удар кинжалом и провозгласившего себя новым царем Артаксерксом IV. Александр объявил себя наследником Дария, который будто успел назначить его таковым перед самой смертью, и принял титул «великого царя» – базилевса. Преследуя убийц Дария, Александр вторгся в Среднюю Азию. Здесь три года ему пришлось воевать со скифами и со среднеазиатскими народностями – согдийцами и бактрийцами. Македонское войско перешло через реку Яксарт и вторглось в землю кочевников-массагетов, но затем вернулось обратно. Чтобы надежнее удержать завоеванное, Александр женился на Роксане – дочери одного из бактрийских сатрапов Оксиарта, и заставил 91 высшего офицера своей армии жениться на представительницах знатных иранских семей. 10 тысяч македонских воинов по инициативе Александра также женились на местных девушках. Александр также взял себе в жены Статиру и Парисатиду, дочерей соответственно персидских царей Дария III и Артаксеркса III. А 30 тысячи иранцев были приняты на службу в греко-македонское войско, усвоили греческую культуру и язык. После покорения Персидского государства Александр попытался завоевать Индию. В битве у реки Гидасп он разбил царя Пора, возглавлявшего индийское государство Паурава. Индийскому царю не помогли и двести боевых слонов. Александру удалось занять Пенджаб, но измученное походом через пустыню его войско отказалось идти дальше, хотя сам Александр рвался за Инд, к последнему Восточному морю. Ни уговорами, ни угрозами не удалось побудить солдат продолжать поход. И от реки Гефасис (Биас) в долине Ганга греко-македонское войско повернуло назад. В 325 году до н. э. Александру пришлось вернуться в Персию. Александр двинулся обратно по долине Инда и дошел до побережья Индийского океана. Далее он решил возвращаться по суше с основной армией, а часть солдат во главе с полководцем Неархом отправил морем. При переходе через Гедройскую пустыню в Юго-восточной Персии войско Александра понесло большие потери от голода, жажды и болезней.
Часть персидских сатрапов, поверив слухам о гибели Александра в Индии, попытались превратить свои провинции в самостоятельные государства. Басилевс их казнил.
В 324 году до н. э. молодые македонские офицеры, недовольные заигрыванием с побежденными иранцами, а также все большим уподоблением Александра восточным владыкам и требованием почитать его как бога, составили заговор против Александра. Заговор был раскрыт, заговорщики казнены благодаря бдительности полиции Александра. Как писал Плутарх, «Александр начал свирепствовать по отношению к своим не как царь, а как враг». Среди жертв оказался один из ближайших соратников Александра полководец Парменион, к которому царь подослал убийц, а его сын Филота, начальник охраны Александра, стоявший во главе заговора, был казнен. Пострадал и друг Александра философ Каллисфен, признанный идейным вдохновителем заговора. Но он, по одной из версий, все же не был казнен, а умер в тюрьме.
