Ну, что ж, тем интереснее и важнее восстановить еще один фрагмент «диабетической истории», на этот раз связанный с таблетками. Однако заметим, что наш рассказ будет пока что не слишком подробным и полным. Мы еще не знаем ни обстоятельств жизни тех ученых, которые занимались сахароснижающими препаратами, ни тягот, связанных с их работой, ни наград, которых они удостоились; мы можем лишь подозревать, что вести исследования им было непросто, так как начались они во время второй мировой войны во Франции, половина которой была оккупирована, а другая превратилась в марионеточный придаток Германии. Заметим также, что нашими источниками являются отечественные книги по эндокринологии шестидесятых годов — в частности, труд Семена Григорьевича Генеса «Пероральное лечение сахарного диабета», опубликованный в 1962 г. в Киеве.
Генес пишет, что история открытия ПСМ, то есть сахароснижающих препаратов сульфонилмочевины, подробно изложена в работах Лубатье, опубликованных в 1955–1957 гг. во французских медицинских журналах. К сожалению, этот источник нам недоступен, и поэтому мы вынуждены пользоваться информацией из «вторых рук» — но «руки» эти весьма квалифицированные, так как принадлежат крупным отечественным специалистам середины двадцатого века. Итак, приступим.
В начале этой главы уже упоминалось, что в древности пытались лечить диабет всевозможными растительными сахаропонижающими снадобьями. Исследования в этой области отнюдь не прекратились после открытия инсулина; наоборот, их осуществляли и в двадцатых, и в тридцатых, и в сороковых годах минувшего столетия со все возрастающей настойчивостью и интенсивностью. Ученые понимали, что создание перорального препарата, то есть лекарства, которое можно глотать, а не вводить с помощью шприца, явилось бы колоссальным облегчением для больных. С этой целью было изучено множество растений как европейских, так и экзотических, произрастающих в Африке, Америке, Индии и Китае. Например, было обследовано более двухсот разновидностей грибов, но лишь один из них — к сожалению, ядовитый — обладал сахароснижающим действием. Подобный эффект был обнаружен также у препарата, выделенного из культуры черного плесневого грибка, не обладающего побочным токсическим действием. Кроме того, ученые исследовали экстракты, получаемые из корней и побегов ячменя, пшеницы, риса, кукурузы, из бобов и бобовых стручков, фасоли, гороха, свеклы, капусты, моркови, сельдерея, редиса, салата, лука, чеснока, листьев черники, клевера, авокадо и так далее. Все эти экстракты обладают сахаропонижающим действием, довольно слабым и связанным с теми или иными причинами.
Так, например, опавшие листья авокадо, которыми лечили диабет народные целители в Марокко, содержат плесневые и дрожжевые грибки, которые и оказывают благотворное — но, к сожалению, слишком слабое воздействие. Несколько более сильный эффект был обнаружен при изучении некоторых китайских и индийских растений, однако полученные из них препараты можно было применять лишь при самой легкой форме диабетического заболевания.
Эти «ботанические» эксперименты были лишь частью упорных поисков, осуществляемых в первой половине XX века. Так, детальному изучению подвергались витамины, и было установлено, что никотиновая кислота и витамины группы В благотворно влияют на течение болезни, однако и это влияние слишком слабое; значит, витамины нельзя рассматривать как самостоятельное и единственное средство лечения диабета. Кроме того, изучалось влияние серосодержащих веществ (еще в доинсулиновую эру диабет лечили серными ваннами), а также минеральных препаратов (соединений серы, железа, марганца, цинка, кальция и т. д.), уксусной, лимонной и янтарной кислот, АТФ, аспирина и множества других лекарств — даже таких, которые применяются при лечении шизофрении.
Мы хотим особо подчеркнуть масштабность и длительность этих исследований, дабы у вас, читатель, не создавалось впечатления, будто медики и фармакологи о чем-то забыли, что-то упустили — что-то такое, о чем известно «народным лекарям», колдунам и шаманам с Алтая или с берегов Амазонки. Уверяем вас, что это не так. Нет чудесных травок и «персональных тибетских сборов», которые полностью бы излечили диабет, нельзя справиться с ним с помощью иглоукалывания в пятку или в ухо, а также поедания топинамбура и оленьих рогов, в которых якобы обнаружен инсулин.
Все проверялось — тщательно, многократно, в разных странах и многих лабораториях, и делали это не самозваные гранд-доктора шаманских наук, а квалифицированные специалисты.
Наиболее серьезные успехи были достигнуты в случае применения так называемых гуанидиновых препаратов, впервые полученных еще до открытия инсулина, в 1918 году. Однако эти вещества отрицательно влияют на печень и желудочно-кишечный тракт, так что понадобились многолетние исследования, чтобы создать на их основе синталин (1932 г.), который эффективно снижал глюкозу крови, но вызывал при этом потерю аппетита, зачастую — рвоту, а в некоторых случаях желтуху и гепатит. Впрочем, фармакологи не отчаивались и спустя еще два-три десятилетия разработали целую гамму препаратов, получивших название бигуанидов и хорошо нам известных: фенформин, буформин, метформин. Мы уже знаем, что метформин с успехом применяют до сих пор, особенно при лечении так называемого «диабета тучных» — диабета II типа, возникшего в связи с ожирением.
Что касается ПСМ, другой группы лекарств, эффективно снижающих сахар крови, то их история началась в 1942 году в инфекционной клинике французского города Монпелье. Врач Жанбон, испытывая на больных брюшным тифом действие одного из сульфамидных препаратов (2254 RP), заметил, что у его пациентов развивается состояние, напоминающее гипогликемию.
Этот факт был им проверен путем анализа крови, подтвердившего, что уровень глюкозы в ней падает; кроме того он выяснил, что внутривенное введение глюкозы быстро снимает гипогликемические симптомы.
Дальнейшие действия Жанбона весьма любопытны. Фактически он сделал серьезное открытие — возможно, такое, которое обессмертит его имя; но для него, похоже, на первом месте было не тщеславие, не соображения приоритета, а клятва Гиппократа, требующая, чтобы врач действовал с наибольшей пользой для больного. Жанбон так и поступил; он — не эндокринолог, а потому сообщает о своих наблюдениях более компетентному специалисту Лубатье, исследовавшему в то время влияние инсулина на нервную систему. Лубатье переориентирует свою работу на изучение препарата 2254 RP, занимается им до самого конца войны и к 1946 году выясняет, что данное вещество стимулирует деятельность бета-клеток поджелудочной железы — тех самых, которые ответственны за секрецию инсулина. Одновременно Лубатье установил, что препарат не токсичен и не вызывает никаких дегенеративных изменений в поджелудочной железе и прочих органах; при этом особенно подробно изучалась печень.
Потрясающее достижение — тем более если мы вспомним, где и в какое время велись эти работы! Справедливости ради надо упомянуть, что и другие специалисты занимались сахароснижающими препаратами сульфамидной группы — Чен (1946 г.), Савицкий и Мандрыка (1949 г.), Уссе (1950 г.). Наконец, в 1955 году были опубликованы данные ряда независимых исследователей (в том числе — самого Лубатье) об антидиабетическом действии целой гаммы сульфамидных препаратов, получивших научные названия толбутамид, карбутамид, хлорпропамид, но более известных больным как бутамид, букарбан или диаборал, диабинез или диабеторал. С этого времени огромное число ученых-теоретиков и практиков-клиницистов начали их всестороннее изучение и применение. Вторая революция — если считать первой открытие инсулина — свершилась; наступила новая эра в лечении диабета.
Препараты, упомянутые выше, сейчас называются ПСМ первого поколения, они устарели, и последние лет десять — пятнадцать мы лечимся более эффективными ПСМ второго поколения, рассмотренными в главе 10 — диабетоном и манинилом, которые уже заменяются ПСМ третьего поколения. В этой связи уместно задать вопрос: почему пероральные средства сравнительно медленно проникают в лечебную практику. В самом деле, медленно; скажем, инсулин открыли и тут же начали им лечить, а с ПСМ экспериментировали целых тринадцать лет, с 1942 по 1955 годы! Почему? Потому, что инсулин применяют при заболевании, грозящем скорой смертью, когда собственные бета-клетки его не вырабатывают, и деваться, собственно, некуда: такой больной за тринадцать лет умрет тринадцать раз, а может быть, и двадцать шесть. В случае же пероральных препаратов и диабета II типа решались (и решаются по сю пору) две задачи: создание эффективного лекарства и изучение его побочного действия.
Напомним, что диабет пока что пожизненное заболевание, а это значит, что больной принимает таблетки не месяц и не год, а десятилетия. Как же исследовать такое лекарство? Тоже десятилетиями, ибо другого пути тут нет. Например, назначили пятидесятилетнему больному в 1955 году бутамид, он лечится и неплохо себя чувствует год, два, три… Что с того? Проблема заключается в том, как он будет себя чувствовать через десять и двадцать лет: не приведут ли малые, но постоянные дозы препарата к сердечно-сосудистым заболеваниям, к поражению печени, к слишком ранней смерти и будет ли препарат по-прежнему снижать сахар крови или появится нечувствительность к нему. Именно этими проблемами и занимались ученые в последующие годы, и тут выяснилось много неожиданного.
