Считая задачу доведения России до её естественных границ лишь временно отложенной, Петр Великий с прекращением шведской войны стал подготовлять решительный план наступления на Турцию. С этой целью он заключил в Лудке договор с господарем молдаванским Дмитрием Кантемиром, на основании которого последний обязывался помогать войском и привести к присяге царю свой народ, за что царь обещал восстановить Молдавию в её древних границах под верховенством России и властью Кантемира. К союзу был привлечен также и валашский господарь, не исполнивший однако своих обязательств. Неудача Прутского похода разрушила этот план. Кантемир должен был бежать в Россию, и положение Молдавии сильно ухудшилось. Россия потеряла все приобретения на Азовском море и должна была срыть три крепости и Каленный Затон. В то же время местности по Днепру потеряли значительную часть населения с уходом запорожцев. После разорения Сечи на Чертомлыке, во время шведской войны в предупреждение измены со стороны запорожцев последние перенесли её ниже на р. Каменку, но и отсюда, изгнанные в 1711 г., перешли в подданство Турции, устроив Сечь против нынешнего г. Алешек. Вместе с их уходом Россия теряла права и на их земли, так что «Прутовая граница» или старая турецкая граница, учиненная в 1711 г., как её описывал позднее, при Елизавете Петровне французский инженер, объезжавший этот край, начинаясь близ посада Крюкова на Днепре (Александровского уезда Херсонской губернии), шла параллельно с рекой до впадения р. Орели, где переходила Днепр и тянулась в нескольких верстах от слободского рубежа, затем пересекала почти посередине нынешнюю Екатеринославскую губернию и оканчивалась у самого впадения Дона в Азовское море.
С потерей крепостей и уходом запорожцев большая часть земель Новороссии оказалась незащищенной и пустой. Сравнительно лучше были заселены только заднепровские земли запорожцев, куда не прекращалось начавшееся еще раньше бегство малорусов из Польской Украины и великоруссов-раскольников, благодаря чему в 80-х и 40-х годах XVIII века более 20 значительных русских поселений было расположено по р. Выси, в верховьях Ингульца и по правому берегу р. Тясмина. Что же касается степей на восток от Днепра, то здесь население сильно поредело. По мысли Петра Великого, для защиты южных границ сюда поселялись военные полки ландмилиции; одним из первых был поселен гусарский полк из сербских выходцев в количестве 600 чел. близ г. Тора (Славянск Изюмского уезда Харьковской губернии). При имп. Анне Ивановне 1731-35 г. была проведена Украинская линия укреплений между Днепром и Сев. Донцом, почти на границе Екатеринославской губернии с Полтавской и Харьковской. На эту линию было поселено 20 полков ландмилиции. В низовьях Дона, на границе русских владений была заложена крепость св. Анны, впоследствии переименованная в крепость св. Дмитрия Ростовского (ныне гор. Ростов на Дону).
Успехи русского оружия вскоре вернули России все её утраченное после прутской неудачи. После победы Миниха и Ласси, вторгшихся в Крым, по Белградскому миру Россия были возвращены запорожские земли, куда вновь поселены прощенные запорожцы. В 1740 г. в «Инструменте», заключенном при Великом Ингуле тайным советником Неплюевым с русской стороны и Мустафою-Беем-Селихтаром-Кятибы — с турецкой, граница показана: «от окончания польской границы (т. е. впадения р. Синюхи в Буг) вниз Бугом до Ташлыка или Великого Капора, полем и в 10 верстах от Ташлыка переходит через р. Гарбузинку, до р. Мертвые Воды, отсюда до старой мечети у р. Громоклеи, далее до р. Великого Ингула, оставляя весь лес по берегу реки державе Оттоманской, до Бекенеевского или Белого брода (39 верст), до р. Исуни и оттуда до Малаго Ингульца, в 10 милях от р. Кизикермена (Берислава) и наконец до устья р. Каменки в Днепр». К востоку от Днепра граница 1740 г. шла от р. Конских Вод по р. Мокрой Московке, по степи до р. Верди и по ней до Азовского моря, т. е. приблизительно совпадала с границей Екатеринославской и Таврической губернии.
Дойдя с постройкой Украинской линии до пределов запорожских земель, правительство продолжало колонизацию границы военными поселениями и льготами привлекало иностранцев. Так, в 1752 г. австрийский серб Хорват на основании особой привилегии поселил на правом берегу Днепра между р. Тясмином и Синюхой с Высью 16.000 сербских выходцев, из которых было сформировано два полка — гусарский-хорватский и пехотный пандурский. Поселения эти названы были Новой Сербией. С 1759 г. были сформированы еще полки из мадьяр, молдаван и других выходцев из Турции и Австрии. На другом конце Украинской линии, на Лугани и Бахмуте из сербских полков Шевича и Прерадовича был образован бахмутский гусарский полк, поселения которого составляли так называемую Славяно-Сербию. Земля поселенцам была наделена поротно: рядовым — от 20 до 30 четей (четь равнялась 1.200 кв. саж.), прапорщикам — по 50, поручикам — 80 и капитанам — 100. Для защиты новозаселяемых земель были устроены шанцы и крепости, как-то Новомиргород на р. Выси, крепость св. Елисаветы (позднее Елисаветград), Орловский, позднее переименованный в Екатерининский шанц на устье р. Синюхи и др.
Что касается владений запорожцев, то они, по возвращении к России, на западе доходили до р. Буга, на востоке же, сильно расширяясь, вскоре достигли р. Кальмиуса, признанной в 1746 г. границей с землей войска Донского. В указанных пределах запорожские земли делились на шесть «паланок». Оседлое население жило на устье р. Каменки, куда с 1711 г. перешла Сечь, называемая на картах второй половины XVIII в. старой, затем у Запорожского Гарда (рыбный завод) на р. Буге близ Мшейских порогов, где с давних пор были запорожские «зимовники», наконец у Запорожского Поста при впадении р. Кальмиуса в Азовское море. В остальных местах постоянного населения не было, и были расположены только «зимовники» запорожцев, занимавшихся рыбною ловлею и особенно тяготевших ради этого промысла к Азовскому морю, а также пробиравшихся на Кубань, где им было запрещено селиться.
Пользуясь слабою заселенностью степи, орды крымских и ногайских татар возобновили свои набеги и при имп. Екатерине II опустошили Екатерининскую и Вахмутскую провинции, входившие в состав обширной Новороссийской губернии.
Для ограждения от татар была проведена новая Днепровская линия по границе Екатеринославской и Таврической губерний. В числе крепостей этой линии значились Петровская (при посаде того же имени Мариупольского у.), затем по р. Бердь — Запарыльская и Алексеевская, а по р. Конской — Кирилловская и Никитинская, остатки которых сохранились до сих пор. Вскоре однако русско-турецкие войны, окончившие вековую борьбу России с Крымом, сделали излишними и этот последний ряд крепостей в южно-русских степях. Во время первой турецкой войны 1768–1775 г. Россия подготовила присоединение Крыма, для чего г. Панину, а потом Щербинину была поручена «негоциация» с подвластными Крыму татарскими ордами. «Препоручается вам», писала Екатерина II Панину «продолжая начатую с татарами обсылку и негоциацию, склонить их не к нашему подданству, но только независимости и отложению своему от турецкой власти»… и далее: «домогаясь от них принять в некоторые их крепости нашего гарнизона и уступления нам одной морской гавани на Крымском берегу, с оставлением в наших же руках прохода из Азовского в Черное море, можете их наисильнейше удостоверить, что мы тут никаких владений не желаем и не требуем, а хотим только для их собственно всегдашней безопасности и надежности иметь крепостные прикрытия… Вы дадите татарам уразуметь, что по новым их обстоятельствам натурально так же должно быть условие и о свободной и беспрепятственной между обеими сторонами коммерции водяной и сухопутной»… непосредственным результатом этой «негоциации» был переход во время первой турецкой войны в подданство России буджакских ногайцев, переселенных на кочевья в степь от р. Каменки до Азова, а позднее перешедших на берега Кубани, Еи и Есени.
Командующий 1-й русской армией во время Русско-турецкой войны 1768–1774 гг. генерал-фельдмаршал П. А. Румянцев-Задунайский. Портрет работы неизвестного художника конца XVIII века
В первой Русско-турецкой войне принимали участие и румыны в надежде на освобождение их от тяжкого турецкого гнета и разорительного управления назначаемых турками господарей из греков-фанариотов (так называемые старинные греческие фамилии Константинополя, занимавшие высшие должности). По Кучук-Кайнарджийскому миру 1774 г., постановлено «почитать оную татарскую нацию (крымских, буджакских, кубанских, эдисанских, джембулакских, эдишкульских татар) в политическом и гражданском состоянии, по примеру других держав, под собственным правлением своим состоящую, ни от кого кроме единого Бога не зависящую». Вместе с тем к России отходили турецкие крепости Кинбурн, Керчь, Еникале, а также был открыт свободный путь по Днепру и Дону в Черное море. Румыны, принимавшие участие в войне, получали амнистию, а равным образом подтверждалась свобода их вероисповедания. Кроме того Порта допустила ходатайство России по делам молдаванским.
