В отличие от белков фазы II ферменты фазы I – это работники широкого профиля. Продукты метаболизма фазы I менее специфичны, так как многие ферменты этой фазы действуют на самые разнообразные молекулы – субстраты – и способны производить разнообразные продукты. Основная функция большого класса ферментов фазы I, цитохромов P450, – процесс монооксигенирования, то есть присоединения части молекулы воды (ОН-группы) к одному из нескольких потенциальных мест связывания исходного вещества. Этот процесс лишь ненамного увеличивает водорастворимость вещества, однако этого может быть достаточно для его выведения. Эти белки обычно находятся не в цитоплазме, а на внутренней мембране митохондрий. В каждой реакции фазы I участвует не один, а два белка, обменивающихся друг с другом электронами. Из-за этого общая скорость реакций метаболизма фазы I обычно меньше, чем фазы II.
Когда в клетке происходят процессы как первой, так и второй фаз, это может приводить к постепенному преобразованию жирорастворимого вещества в водорастворимое. Но в некоторых случаях взаимодействие двух систем может давать непредсказуемые последствия. Прекрасным примером может служить метаболизм ацетаминофена, активного ингредиента «Тайленола»[2]. Многие полагают, что это лекарство совершенно безопасно, и «если немного – это хорошо, то чем больше, тем лучше». Это очень опасное заблуждение. За выведение ацетаминофена из организма отвечают немногочисленные белки фазы II, локализованные в клетках печени. При метаболизме ацетаминофена образуется водорастворимый конъюгат (ацетаминофенная основа с присоединенной к ней сульфатной или глюкуронидной группой). Однако при его образовании примерно 2 % молекул исходного вещества превращаются под воздействием белков фазы I в два других метаболита (хинонимины). Эти вещества высокотоксичны и способны разрушать ткани печени и почек, но, к счастью, они претерпевают быстрое преобразование (с помощью других белков фазы II) в конъюгированную водорастворимую нетоксичную форму.
При передозировке ацетаминофена в результате тех же самых процессов биотрансформации концентрация как конъюгатов, так и хинониминов в клетке многократно возрастает. Поэтому увеличивается и токсическое воздействие. Точно так же увеличивается образование хинониминов и при сочетании «Тайленола» и других подобных препаратов с алкоголем, так как он уменьшает активность ферментов фазы II (тем самым снижая скорость преобразования токсичных метаболитов в подлежащие выведению конъюгаты).
Этот пример иллюстрирует несколько важных аспектов биотрансформации. Во-первых, метаболизм фазы I не всегда влечет за собой фазу II, но может происходить независимо от нее. Во-вторых, продукты метаболизма фазы I могут быть более токсичны, чем исходная молекула! Это биологическое подтверждение классического тезиса «ни одно доброе дело не остается безнаказанным», так как усилия клетки по повышению водорастворимости, и, следовательно, выводимости, молекул могут приводить к повышению их токсичности. Поэтому биотрансформация не является панацеей от всех токсичных органических веществ, но тем не менее это лучший метаболический способ защиты и удаления из организма жирорастворимых токсичных веществ, который эволюция изобрела на сегодняшний день.
Если вещество все же смогло преодолеть все вышеописанные рубежи обороны, у клетки остается последняя возможность предотвратить связывание токсичной молекулы с ее мишенью. Некоторые из таких мишеней требуют очень точного соответствия структуры токсичной молекулы рецептору. В этом случае самые ничтожные изменения в структуре рецептора могут помешать присоединению молекулы токсина. Эти изменения могут возникать в белковых рецепторах. Белки состоят из различных аминокислот, соединенных вместе, а затем скрученных в трехмерную структуру, поэтому даже небольшие изменения могут очень сильно менять пространственную конфигурацию молекулы и ее функции. С точки зрения эволюции такие преобразования должны совершаться с осторожностью, так как значительные изменения аминокислотного строения рецептора могут нарушить его функции, а не только обезопасить его от токсинов.
Правила Парацельса, нашего старого знакомого из 1-й главы, помогают представить защитные механизмы организма в более ясном контексте. В большинстве случаев мощность волны атакующих нас токсичных молекул прямо влияет на силу их воздействия. При низких дозировках количество молекул, взаимодействующих с биологическими рецепторами, настолько мало, что никаких негативных последствий не наблюдается. Это отчасти может объясняться недостаточным количеством молекул, присоединяющихся к рецепторам, но также зависит и от эффективности защитных механизмов, препятствующих их попаданию в мишень. При более высокой концентрации к рецепторному месту мигрирует больше молекул, поэтому больше вероятность того, что они преодолеют защитные барьеры и достигнут своей цели. Если же концентрация еще выше, защитные механизмы организма могут быть подавлены и количество молекул, достигающих пункта своего назначения, многократно возрастает, и негативный эффект, например такой, что возникает при передозировке ацетаминофена, может быть весьма серьезным.
Глава 6
Большие путешествия: загрязнение
Внезапно из-за края лунного диска медленно и невероятно величественно появляется сияющий бело-голубой алмаз, светящаяся, нежная сфера цвета неба, окутанная белоснежным кружевом. Она восстает, точно хрупкая жемчужина, из черного океана тайны. И требуется не одна секунда, чтобы осознать, что это Земля.
Эдгар Митчелл, астронавт «Аполлона-14»
Сторонники гипотезы Геи считают, что биосфера (часть поверхности и атмосферы Земли, поддерживающие жизнь) – это единая саморегулирующаяся система, создающая условия для существования жизни. В этой главе я не собираюсь ни опровергать, ни подкреплять гипотезу Геи, однако нельзя не отметить, что многое в сфере токсикологии вполне согласуется с ней. Действительно, можно обнаружить весьма явные параллели между передвижением химических веществ по поверхности Земли и процессами абсорбции, транспорта, секвестрации и биотрансформации, происходящими в организме животных.
Три среды: воздух, вода, земля
Природную среду нашей планеты можно разделить на части, подобно организму, состоящему из различных органов и их систем. Три основных компонента биосферы – это атмосфера, гидросфера и литосфера, то есть воздух, вода и земля. Когда в среду попадают молекулы каких-либо веществ, как токсичных, так и безвредных, они могут перемещаться из одной ее части в другую. Характер этих передвижений зависит от свойств самого вещества и свойств среды, в которой оно движется.
Изменение состояния вещества от твердого к жидкому и газообразному называется фазовым переходом. Для простых веществ и небольших молекул эти переходы очень тесно связаны с геохимическими циклами. Основная масса таких часто встречающихся на Земле элементов, как углерод, азот и фосфор, находится в виде разных соединений в твердой форме в земной коре, где они могут сохраняться неизменными на протяжении долгих эпох. Некоторое количество молекул этих веществ переходит в растворенную в воде форму и испаряется в атмосферу.
Самый известный, и самый очевидный, геохимический цикл – это круговорот воды. Вода мирового океана испаряется, попадает в атмосферу, перемещаясь на большие расстояния, и снова переходит в жидкую фазу, выпадая в форме дождей. Затем вода течет по суше и достигает океана, откуда начинала свой путь. Не все химические вещества транспортируются так же легко, как вода, и многие элементы с трудом переходят в атмосферу, так как не подвержены испарению в обычных условиях. Тем не менее многие элементы совершают фазовые переходы между твердой породой и водными растворами.
Химические циклы, хоть и являются естественными, не всегда безвредны. Например, мышьяк может естественным образом вымываться из горных пород и растворяться в грунтовых водах. Концентрация мышьяка в них может быть настолько высокой, что представляет опасность для человека, так что вода становится непригодной для употребления без соответствующей обработки. Ртуть также способна переходить из земной коры в атмосферу во время извержений вулканов и накапливаться в водных системах, где может проявлять свои токсичные свойства.
Вещества с более крупными молекулами – природные и синтезированные человеком – также могут попадать в среду и, если они достаточно стойки, вступают в собственные циклы, совершая фазовые переходы в зависимости от свойств, которыми обладают. Конечно, сложные вещества, в отличие от простых, редко сохраняют при этих переходах свою химическую структуру. Она часто изменяется в результате таких абиотических процессов, как фотоокисление или горение. Но какие бы изменения структуры ни происходили, циклы сложных веществ обусловлены их химическими свойствами, в частности способностью к ионизации при погружении в воду и к испарению при попадании на воздух.
