Накапливающиеся в тканях в результате секвестрации вещества могут оставаться в них на протяжении всей жизни, выводиться из организма в инертной форме (как мышьяк в волосах Наполеона) или возвращаться обратно в кровь. Вне зависимости от способа перемещения веществ в организме и уровня их токсичности, все они подчиняются одним и тем же правилам диффузии и путешествуют к своим тканям-мишеням в соответствии с этими правилами.
Если бы открылось свободное пространство, о, как бы он полетел! – он бы так полетел, что вскоре ты, наверное, услышал бы великолепные удары его кулака в твою дверь. Но вместо этого, погруженный в неустанные – и такие напрасные! – труды, он все еще протискивается сквозь парадные залы самого внутреннего из дворцов, – и никогда ему их не преодолеть, а если бы ему это и удалось, то ничего еще не было бы достигнуто, потому что пришлось бы пробиваться вниз по лестницам, а если бы ему и это удалось, то и тогда ничего еще не было бы достигнуто, потому что пришлось бы еще пересекать дворы, а после дворов – второй, внешний дворец, и снова – лестницы и дворы, и снова – еще один – внешний дворец, и так далее в течение тысячелетий; а если бы он выбрался, наконец, за самые последние ворота – но никогда, никогда не может это произойти! – перед ним еще лежала бы вся столица – центр земли, до отказа заполненный стекающими туда со всех сторон осадками.
Франц Кафка. Императорское послание
Учитывая огромное значение для человека его головного мозга, можно предположить, что в ходе эволюции должна была развиться мощная защитная система, предохраняющая мозг от воздействия токсичных веществ. Однако всем известно, что мозг можно очень легко отравить некоторыми самыми обычными веществами. Алкоголь, никотин, кофеин, героин, метамфетамин, кокаин – все эти вещества путешествуют по крови, достигают черепной коробки и попадают в спинномозговую жидкость так быстро и эффективно, что создается впечатление, что наш мозг совершенно беззащитен перед химической атакой. Но если мозг так необходим для нашего существования, почему же вышеупомянутые психоактивные вещества, являющиеся токсинами, запросто могут проникать в него и влиять на его функционирование?
Как это ни странно, хотя человеку легко отравить себя наркотиками, доставка к мозгу терапевтических средств оказывается гораздо более сложной задачей. Кровеносные капилляры головного мозга сложены из очень плотно пригнанных друг к другу клеток эндотелия, поэтому любой перенос веществ из крови в спинномозговую жидкость возможен только через эти клетки. Молекулы всех психоактивных веществ, упомянутых ранее, от кофеина до метамфетамина, являются липофильными; для них эндотелиальные клетки не представляют никакого препятствия, поэтому они легко проходят из крови в мозг, где и оказывают свое воздействие на нейроны. Многие же лекарственные средства, наоборот, водорастворимы, и поэтому гематоэнцефалический барьер оказывается для них серьезным препятствием.
И все же мозг, а также ткани человека (и других животных) не являются пассивной жертвой химической атаки. У нас развились механизмы, которые способны снижать, а во многих случаях и полностью блокировать поступление токсичных веществ. Однако эффективность этих защитных систем зависит как от самого вещества, так и от его мишени. Те самые особенности, которые способствуют переносу определенных веществ к биологически активному месту, для других соединений могут быть эффективными барьерами. Сами клеточные мембраны, от эпителиального слоя гематоэнцефалического барьера до жесткого рогоподобного внешнего слоя кожи, служат эффективными барьерами против водорастворимых токсичных соединений, но при этом относительно неэффективны против жирорастворимых веществ. В этой главе мы рассмотрим различные способы защиты от токсинов, возникшие у организмов в ходе эволюции, а также способы преодоления токсинами этих барьеров.
Дезориентация и секвестрация
Химический транспорт из окружающей среды к биологически активной точке может следовать по любому из нескольких альтернативных путей. Если молекула попадает в клетку метаболически активной ткани, например в нейрон или гепатоцит (клетку печени), она может нанести существенный урон. Если же токсичное вещество перенаправляется или накапливается в относительно неактивной ткани, например костной или жировой, то оно может так и не пропасть к рецепторам более активных тканей, по крайней мере в тех количествах, которые способны оказать мгновенное токсическое воздействие. Ионы металлов, накапливающиеся в костях или волосах, или жирорастворимые вещества, такие как ДДТ, накапливающиеся в жировой ткани, – классические примеры секвестрации.
Если химическое вещество проходит через внешние слои защиты и все-таки попадает в клетку-мишень – например, нейрон головного мозга, – его путешествие на этом не заканчивается. Внутри клетки также существует несколько дополнительных линий обороны, которые препятствуют попаданию токсичного вещества к его пункту назначения.
Один из способов защиты, выработанный клеткой против воздействия токсинов, – производство альтернативных точек связывания. Общая применяемая здесь стратегия – те же дезориентация (перенаправление) или секвестрация (накопление). Классический пример секвестрации в животной клетке – образование металлотионеинов. Это небольшие богатые цистеином белковые молекулы, активно связывающиеся с ионами различных металлов. Вероятно, металлотионеины возникли в ходе эволюции для того, чтобы связывать такие микроэлементы, как медь и цинк. В рационе большинства животных (особенно травоядных) этих веществ очень мало, и их накопление в клетках могло иметь эволюционные преимущества. Эти микроэлементы необходимы животным в очень низкой концентрации, при этом в высокой они являются токсичными (см. главу 1). Более того, другие ионы металлов, не являющиеся необходимыми для жизнедеятельности, например кадмий, серебро или ртуть, также связываются с металлотионеинами, в результате чего концентрация свободных ионов в клетках уменьшается, снижая их общую токсичность.
До сих пор мы рассматривали способы защиты от токсичных веществ, включающие в себя физические барьеры, дезориентацию и секвестрацию. Однако в клетке существуют также метаболические механизмы, способные прямо менять структуру токсичных веществ. Этот процесс носит название биотрансформации и служит ключевой линией обороны, дезактивирующей токсичные вещества. В результате биотрансформации некоторые вредные молекулы могут разбиваться на менее токсичные части. Например, этиловый спирт полностью метаболизируется до углекислого газа и воды, поэтому не может накапливаться в головном мозге человека. Однако не все вещества в одинаковой степени подвержены биотрансформации. В отличие от спирта, большинство веществ, содержащих атомы одного или более элементов из группы галогенов – фтора, хлора, брома и йода, – обладают высокой сопротивляемостью к биотрансформации. Поскольку многие из этих веществ жирорастворимы, они могут накапливаться в жировой ткани, где сохраняются годами и даже десятилетиями. Одни из самых печально известных галогенпроизводных – это пестицид ДДТ и полибромированные дифениловые эфиры (ПБДЭ), используемые в производстве негорючих материалов. (Позже мы подробнее рассмотрим галогенсодержащие соединения.)
Ряд процессов биотрансформации связан с преобразованием водорастворимых веществ в жирорастворимые. При этом токсичное вещество не обязательно дезактивируется, но может быть выведено из организма через почки или кишечник. Такие преобразования осуществляют два больших класса белков через процессы так называемого метаболизма фазы I и фазы II. Эти названия не совсем удачны, так как фаза II не обязательно следует за фазой I, и два процесса не обязательно должны происходить последовательно, чтобы появился подлежащий экскреции продукт. В ходе метаболизма исходное соединение (поступившее в клетку извне) превращается в один или более метаболитов, которые обладают более высокой растворимостью в воде. При этом в большинстве, хотя и не во всех, классах веществ биотрансформация снижает токсичность исходного вещества.
Метаболизм фазы II предсказуем и специфичен. Участвующие в ней белки – это высокоизбирательные катализаторы, способствующие преобразованию одних химических веществ (субстратов) в другие (продукты). Ферменты фазы II очень избирательны в отношении субстратов и ускоряют образование только определенных продуктов. Каждый из них действует на ограниченную группу субстратов, в результате чего получается относительно небольшое число возможных продуктов. Их основная функция – это конъюгация, то есть присоединение к исходному веществу какой-либо группы атомов, в результате чего оно становится полярным или водорастворимым. С повышением растворимости в воде вещество может быть выведено с мочой. Кроме того, белки фазы II в основном находятся в цитоплазме, то есть плавают в водянистом, богатом белками «супе» внутри клетки, быстро и эффективно конъюгируя с жирорастворимыми молекулами, как только они проникают через клеточную мембрану.
