Жабры рыб – очень интересный вариант дыхательного органа. В отличие от легких, жабры контактируют с водой, поглощая растворенный в ней кислород и выделяя углекислый газ из крови непосредственно в воду. Кроме того, прямой контакт жабр с водой позволяет осуществлять транспорт водорастворимых веществ. Поэтому жабры рыб, в отличие от легких млекопитающих, содержат белки, ответственные за этот транспорт, в частности за перенос таких неорганических ионов, как ионы натрия, кальция и калия. Жабры являются не просто дыхательным органом, но и ионорегуляторной структурой, подобной почкам млекопитающих, функция которой состоит в поддержании нужных концентраций необходимых ионов в крови.
Мы уже увидели, что перенос химических веществ через кожу минимален, а через легкие – ограничен небольшим числом высокоспецифичных классов химических веществ. Однако транспорт через эпителиальный слой пищеварительного тракта происходит быстро и неукротимо. Главная функция гастроинтестинального эпителия – абсорбция пищи на молекулярном уровне. Поэтому кишечная эпителиальная мембрана заполнена белками, переносящими водорастворимые вещества из пищеварительной системы в кровь, откуда они, в свою очередь, поступают в печень.
Можно предположить, что транспорт липидов через кишечный эпителий будет простым, но на самом деле это довольно сложный процесс. При употреблении в пищу различные липиды – жиры и масла – обычно не остаются в виде отдельных химических веществ, а смешиваются в желудке и кишечнике, образуя крупные глобулы. Эти большие сгустки жира для дальнейшего переваривания необходимо разбить на мелкие капли. Этот процесс носит название эмульгирования. Эмульгирование происходит при помощи солей и кислот желчи, которые заставляют крупные глобулы распадаться на мелкие, называемые мицеллами. Эти мелкие частицы жиров и масел могут перемещаться через эпителиальную выстилку пищеварительного тракта, в конечном итоге попадая в кровь.
Транспортная магистраль, по которой молекулы питательных веществ доставляются из кишечника к другим органам и тканям, к сожалению, так же хорошо абсорбирует токсичные вещества. Белки, предназначенные специально для переноса водорастворимых молекул пищи, «по ошибке» могут переносить через мембрану водорастворимые токсины. Жирорастворимые вещества обычно встраиваются в кишечнике в липидные глобулы и мицеллы. Но, помимо полезных жиров и масел, там могут оказаться и липофильные яды, проникающие вместе с мицеллами в кровь.
Когда химическое вещество попадает в организм, оно перемещается по кровеносным сосудам, как гондола по каналам Венеции, к своему пункту назначения – ткани-мишени. Как именно химические вещества путешествуют по кровеносной системе, зависит от ряда факторов, в том числе их растворимости. Водорастворимые вещества растворяются в плазме крови и перемещаются вместе с ее потоком, как правило, совершенно беспрепятственно. Жирорастворимые вещества связываются с белками, и в крови возникает равновесие между небольшим количеством свободных веществ и гораздо большим количеством связанных. Это очень важно, так как свободная форма является биологически активной и может диффундировать из крови к определенным рецепторам. Но если свободно находящееся в крови вещество попадает в межклеточную жидкость и далее к своей клетке-мишени, то равновесие нарушается, и часть молекул, которые были связаны с белками, переходят в свободную форму. Таким образом биологически активные вещества постепенно поступают в кровь, откуда могут транспортироваться через близлежащий эпителий капилляров.
Попадая в организм через кожу, легкие или пищеварительную систему, токсичное вещество нередко должно преодолеть долгий путь по кровеносным сосудам, прежде чем доберется до своей ткани-мишени. Способ его попадания в кровь из эпителиальных клеток, где произошла абсорбция, идентичен процессу попадания в сам эпителиальный слой. Для жирорастворимых веществ попадание в кровь не составляет проблемы – клетки стенок сосуда не задерживают их. В свою очередь, водорастворимые вещества могут использовать белки-переносчики для проникновения через клеточные мембраны.
Способность вещества мигрировать из тканей в кровь определяется не только его химическими свойствами, но и способностью кровеносных сосудов как содействовать, так и препятствовать подобному обмену. Так, например, капилляры головного мозга расположены так тесно, что никакой транспорт не может осуществляться без участия клеток этой капиллярной сети. Поэтому водорастворимые вещества могут проникать в мозг только через клетки, составляющие гематоэнцефалический барьер (барьер между кровью и мозгом). В печени же капиллярная сеть не такая густая, в ней имеются лакуны, позволяющие большим количествам жидкости проникать в ткань печени и обратно. Эта система обеспечивает легкое попадание в кровь водорастворимых питательных веществ (например, сахаров), но по тому же пути могут перемещаться и водорастворимые токсины.
После того как вещество попало в кровь, время его нахождения в ней зависит от типа растворимости. Водорастворимые вещества остаются в плазме крови, пока не смогут выйти из сосуда через клеточные каналы или крупные лакуны, например, в печени и почках. Перемещение водорастворимых веществ по кровеносным сосудам жестко контролируется организмом. Жирорастворимые вещества, напротив, могут свободно проникать в кровеносные сосуды и выходить из них.
На клеточном уровне в нашем организме происходит борьба между контролем и хаосом, и неконтролируемые липофильные вещества постоянно сопротивляются попыткам регуляции внутренней среды. К счастью, жирорастворимые вещества в крови обуздываются, присоединяясь к крупным заряженным белкам. В результате получаются несущие заряд супермолекулы – протеино-токсиновые конъюгаты, которые всегда полярны, поэтому определенным образом расположены в крови. Для многих токсичных веществ (а также неполярных нетоксичных соединений, например половых гормонов) в крови существует равновесие между конъюгатами и небольшим числом свободных неполярных молекул. Когда молекула отделяется от белка плазмы, она продолжает вести свою кочевую жизнь и легко проходит сквозь клеточную мембрану капилляра, проникая таким образом к рецепторам, где и наносит свой удар.
Вещество из крови может попадать на клеточные мембраны и связываться с молекулами-мишенями на поверхности клетки или же проникать в клетку и связываться с мишенями внутри нее. Если вещество проникает внутрь клетки, далее с ним могут происходить различные процессы, приводящие к разным последствиям, помимо нанесения очевидного ущерба данной клетке. Некоторые вещества подвергаются секвестрации, то есть накоплению в организме в неактивной форме, оставаясь относительно безвредными. Например, водорастворимые ионы металлов могут встраиваться в кости, а липофильные вещества – в жировые отложения.
Прекрасный пример секвестрации – таинственная смерть Наполеона Бонапарта в 1821 г. В своем завещании он пишет: «Я умираю преждевременно, убитый английской олигархией и ее палачом; английский народ не замедлит отомстить за меня». Эта фраза наводила на мысль, что великий полководец был отравлен. К счастью, слуги сохранили локоны его волос, и когда их проверили на содержание мышьяка, выяснилось, что оно в 100 раз превышает норму. Возможно, причина его смерти была не в этом, однако химический анализ дал неопровержимые доказательства того, что в последний период своей жизни Наполеон действительно подвергался воздействию мышьяка.
Кстати, в истории Наполеона обнаружился неожиданный поворот: современные исследования показали, что, вероятно, он умер все же не от отравления мышьяком. Ученые считают, что причиной его смерти был рак желудка и язвенная болезнь. Интересно, что на обоях в доме на острове Святой Елены, где жил Наполеон в изгнании, имелся зеленый рисунок. В те времена зеленую краску для обоев делали из арсенита меди. При увлажнении (которое было весьма вероятно, так как на острове сыро) и под воздействием плесени эта соль мышьяковистой кислоты способна превращаться в газ триметиларсин. Скорее всего, именно этот газ, а не яд убийцы, был источником мышьяка, найденного в волосах Наполеона.
Накапливающиеся в тканях в результате секвестрации вещества могут оставаться в них на протяжении всей жизни, выводиться из организма в инертной форме (как мышьяк в волосах Наполеона) или возвращаться обратно в кровь. Вне зависимости от способа перемещения веществ в организме и уровня их токсичности, все они подчиняются одним и тем же правилам диффузии и путешествуют к своим тканям-мишеням в соответствии с этими правилами.
