Работа Хейфлика показала, что процесс старения заложен в самой клетке и запускается внутри нее. Значение этого открытия для исследований старения было огромно. Наши клетки подвержены старению, они смертны. «Я думаю, что открытие Хейфлика стало ключевым поворотным пунктом именно потому, что оно указало на возможность изучения старения на клеточном уровне», — говорит Стивен Остед.
Открытие Хейфлика стало поворотным пунктом не только в человеческой биологии, но и в его отношениях со многими коллегами. Для Хейфлика обнаруженный им предел делимости клеток, по существу, является доказательством того, что замедлить или остановить процесс старения невозможно, поскольку старение — это естественное и неизбежное следствие того факта, что наши клетки стареют и умирают. «Вмешиваться в процесс старения? — саркастически говорит он. — Это худшее, чему мы можем научиться. Вы хорошо подумали о последствиях? Например, вы бы хотели, чтобы Гитлер жил вечно?»
К счастью, не все смотрят на эту проблему так же, как он.
Между тем работы Хейфлика оставляли без ответа два важных вопроса: почему существует «предел Хейфлика»? И как, собственно говоря, он связан со старением?
Сам он был глубоко озадачен одним странным наблюдением: казалось, что клетки знали свой возраст. Когда он замораживал партию клеток WI-38, скажем, после 30-го цикла деления, а затем размораживал их несколько недель, месяцев или даже лет спустя, они снова начинали делиться — но не больше 20 раз. «Они все помнят», — сказал он мне, и в его голосе по-прежнему скользнула нотка удивления.
У клеток должен существовать какой-то счетный механизм, наконец решил он. И этот механизм не зависит от времени, как показали его эксперименты с замораживанием и размораживанием клеток. Другими словами, биологический возраст клетки практически никак не связан с ее хронологическим возрастом, и единственное, что имеет значение, — это количество пройденных делений. Следующие десять лет Хейфлик и его ученики потратили на поиск этого «счетчика» делений, который он назвал «репликометром», но безуспешно. Прошло еще четверть века, прежде чем был найден ответ на этот вопрос, причем найден в весьма неожиданном месте — в прудовой тине.
В конце 1970-х гг. молодая исследовательница из Беркли по имени Элизабет Блэкберн изучала уникальный простейший микроорганизм тетрахимену, который любит обитать в стоячей воде (поэтому Блэкберн и называет его прудовой тиной). Блэкберн обратила внимание, что на концах хромосом тетрахимены имеется очень много повторяющихся последовательностей ДНК. Эти последовательности построены из одинаковых блоков «два тимина — четыре гуанина» (TTGGGG), которые повторяются много раз. Поначалу она сочла их «мусорными» ДНК, которые ничего не кодируют и не выполняют никаких функций.
«Теломеры», как впоследствии были названы эти повторы85, закрывают концы хромосом, защищая их так же, как пластиковые наконечники защищают концы шнурков. Теломеры не несут никакой значимой генетической информации и просто представляют собой повторяющийся ряд аминокислот (у человека эта теломерная последовательность имеет вид TTAGGG, отличаясь от теломерной ДНК простейших всего одной аминокислотой). Но оказалось, что они далеко не бесполезны: они служат жертвенным барьером, защищая собой основную, несущую информацию, часть ДНК. При каждом последующем делении клетки теломерные «наконечники» немного укорачиваются. Когда они полностью исчезают, начинают разрушаться сами «шнурки» — кодирующие участки ДНК, и, когда повреждения становятся достаточно серьезными, клетка перестает делиться и погибает.
Но, как это обычно бывает в науке, каждое открытие лишь порождает множество новых вопросов. Если наши теломеры разрушаются при каждом делении, почему мы продолжаем жить? Значит, у наших клеток имеется какой-то способ восстанавливать свои теломеры и наши ДНК остаются нетронутыми?
Десять лет спустя, благодаря тем же прудовым тетрахименам, Блэкберн вместе со своей аспиранткой Кэрол Грейдер нашли ответ на этот вопрос, открыв и описав фермент под названием теломераза. Его работа состоит в том, чтобы восстанавливать концы хромосом путем добавления к ним новых последовательностей TTAGGG. Другими словами, теломераза помогает сохранять «наконечники» на концах нашей ДНК, защищая сами «шнурки» от разрушения.
Далее нетрудно было установить корреляцию между длиной теломер и здоровьем. Одно широкомасштабное исследование, охватившее 17-летний период, показало существование выраженной взаимосвязи между длиной теломер и общей смертностью86. Не хочу вас пугать, но чем короче ваши теломеры, тем короче ваша жизнь.
Другое исследование дало еще более ошеломительные результаты: коллега Блэкберн из Калифорнийского университета в Сан-Франциско по имени Элисса Эпел исследовала группу матерей, которые на протяжении нескольких лет заботились о своих хронически больных детях — то есть жили в состоянии постоянного стресса. Она обнаружила, что чем дольше женщина находилась в такой роли, тем короче были ее теломеры. Биологический возраст клеток женщин из этой группы превышал их реальный возраст на 9–17 лет. Уход за престарелыми родителями обычно имеет тот же эффект, что опровергает теорию о том, что старение является жестко запрограммированным процессом.
Другие исследования обнаружили, что короткие теломеры в белых клетках крови провоцируют развитие типичных возрастных болезней, таких как сосудистая деменция, сердечно-сосудистые заболевания, рак, артриты, диабеты, резистентность к инсулину, ожирение и т.д. В то же время спортсмены имеют более длинные теломеры по сравнению с обычными людьми. А у некоторых долгоживущих морских птиц теломеры с возрастом становятся не короче, а длиннее.
Таким образом, очевидно, что у людей с короткими теломерами большие проблемы. Однако исследования оставили без ответа главный вопрос: являются ли короткие теломеры причиной старения или всего лишь симптомом биологического стресса, вызванного психологической ситуацией или хроническим заболеванием? Совсем недавно еще одно масштабное исследование, охватившее более 4500 человек, показало, что при отсутствии нездоровых привычек87, таких как курение и злоупотребление алкоголем, взаимосвязи между короткими теломерами и повышенной вероятностью преждевременной смерти не наблюдается.
В 2009 г. Блэкберн, Грейдер и еще одному исследователю по имени Джек Шостак была присуждена Нобелевская премия «за открытие того, как теломеры и фермент теломераза защищают хромосомы». Остается по-прежнему неясным, является ли теломераза тем самым волшебным средством от старения или нет. Некоторые исследования намекают, что она вполне может им быть. В 2010 г. в журнале Nature Рональд Депинхо, ныне директор Онкологического центра имени Андерсона в Хьюстоне, опубликовал результаты своего нашумевшего эксперимента88: он начал вводить активатор теломеразы мышам с нокаутированным геном теломеразы. Мыши, лишенные этого гена, находились в ужасном состоянии здоровья. В результате опыта их здоровье волшебным образом восстановилось, что потрясло Депинхо, который ранее был известен своим скептическим отношением к теломерам. Исследования на людях показали, что у людей с низким уровнем теломеразы чаще присутствуют шесть основных факторов риска, способствующих развитию сердечно-сосудистых заболеваний. Но, как подчеркивают критики, все эти исследования однозначно говорят только об одном: плохо вообще не иметь теломеразы.
Идея, что наши клетки имеют встроенные «часы», которые можно перевести назад при помощи одного-единственного фермента, привлекает своей простотой. Почему бы просто не добавить (или не активировать) теломеразу, чтобы клетки продолжали делиться и дальше? Сегодня «специалисты по антивозрастной медицине» предлагают тесты на определение длины теломер стоимостью от $200 до $1000, которые якобы измеряют ваш клеточный возраст. Те же самые «врачи» продают так называемый «активатор теломеразы» TA-65, созданный, как утверждается в рекламе, на основе разработок, за которые была присуждена Нобелевская премия. Месячная доза этого БАДа стоит около $600, что, разумеется, не является проблемой для таких фанатов вечной молодости, как Сьюзан Сомерс. Но остальным будет полезно узнать, что активный ингредиент TA-65 производится из растения астрагал, экстракт которого можно купить, например, на сайте Vitamin Shoppe по цене $15 за флакон.
Существует еще одна проблема: искусственная активация теломеразы может провоцировать рак. У раковых клеток есть одна общая черта: почти все они в большом количестве синтезируют теломеразу. Теломеразная активность обнаруживается почти в 100% раковых опухолей. В результате раковые клетки имеют длинные теломеры и могут делиться бесконечное число раз. Вот почему последние исследования рака сосредоточены на поиске способов подавить активность теломеразы в раковых клетках. Испытание препарата TA-65 на мышах, профинансированное самим производителем, показало, что этот активатор не только не продлил жизнь у принимавших его мышей, но немного увеличил частоту возникновения у них рака печени89 по сравнению с контрольной группой.
