«Теломераза — это единственная наиболее специфическая характеристика, отличающая раковые клетки от нормальных, — говорит Хейфлик. — Ее присутствие должно быть сигналом тревоги. Так какого черта намеренно накачивать себя теломеразой?»
Действительно, какого черта?
Еще больше вопросов по поводу теломер и теломеразы возникает в связи с тем фактом, что некоторые животные, имеющие очень длинные теломеры и высокий уровень теломеразы, имеют очень короткую продолжительность жизни — как, к примеру, лабораторные мыши.
Таким образом, пока остается неясным, являются ли короткие теломеры причиной старения или же симптомом возрастных заболеваний. Но есть и куда более важные вопросы, и касаются они судьбы наших клеток и того, что происходит, когда они прекращают делиться.
Одним из самых важных тестов, которому меня подвергли при обследовании по программе BLSA, был простой анализ крови, позволяющий предсказать состояние здоровья человека гораздо лучше любого другого отдельно взятого теста. Ваш врач вряд ли когда-нибудь назначал вам этот анализ. Разумеется, эту «секретную» информацию я получил не от сотрудников BLSA, которые даже не упомянули мне об этом. Я узнал о нем только несколько недель спустя, во время беседы с Луиджи Ферруччи.
Этот анализ крови определяет уровень интерлейкина-6 — белка из разряда цитокинов, молекул-посредников, производимых нашими клетками. Интерлейкин-6 помогает бороться с инфекциями и залечивать раны. Однако у пожилых людей уровень интерлейкина-6 и других противовоспалительных цитокинов все время прыгает и может подниматься до очень высоких значений без видимых причин. Это одна из самых больших загадок старения: чем старше мы становимся, тем больше воспаления носим в своем теле, и никто не знает точно, почему. Откуда оно берется?
Интерлейкин-6 — это своего рода «главарь» всей банды воспалительных цитокинов. Он отвечает за большинство видов лихорадки (одной из его функций является повышение температуры тела), а также, по всей видимости, командует выработкой десятков других воспалительных агентов. Он не чурается и убийства — по крайней мере, его уровень напрямую коррелирует с уровнем смертности. Как показало продолжавшееся 25 лет исследование в Ранчо Бернардо90, пожилые калифорнийцы с повышенным уровнем интерлейкина-6 в крови покидали этот бренный мир раньше других.
Это также один из маркеров, которому Луиджи Ферруччи уделяет пристальное внимание в BLSA. У людей с повышенным уровнем интерлейкина-6 с большей вероятностью имеются какие-то внутренние проблемы — возрастные болезни или другие факторы риска, способные ускорить смерть. «Пока мы не можем сказать, какая здесь причинно-следственная связь, однако это один из самых сильных биомаркеров, который мы знаем», — сказал он мне.
В частности, хроническое воспаление значительно повышает риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, рака и болезни печени. Что вполне объяснимо: воспалительный процесс способствует образованию артериальных бляшек, а постоянное воздействие интерлейкина-6 повышает вероятность превращения нормальных клеток в раковые. Было установлено, что воспалительный процесс в организме даже вносит свой вклад в развитие депрессии. Когда мы становимся старше, воспаление становится настолько распространенным, что итальянские коллеги Ферруччи ввели в обращение специальный термин inflammaging — «воспалительное старение». Но до недавнего времени никто не мог дать удовлетворительного объяснения того, почему многие пожилые люди страдают от хронического вялотекущего воспаления. Как оказалось, один из возможных ответов вновь возвращает нас к пресловутому пределу Хейфлика.
Хейфлик определил две возможные судьбы наших клеток после того, как те прекращают делиться. Либо они трансформируются в раковые, то есть становятся бессмертными, либо вступают в стадию, названную им «репликативным старением». Так что же делают стареющие клетки?
В конце 1990-х гг. исследовательница рака Джудит Кампизи из Национальной лаборатории имени Лоуренса в Беркли решила изучить этот вопрос. Долгое время считалось, что стареющие клетки безвредны и безопасны — как пенсионеры, мирно сидящие на лавочках в местном парке. Но Кампизи не была в этом уверена. Она также не была убеждена в том, что предел Хейфлика действительно является причиной старения. «Если вы сделаете биопсию у 90-летнего человека, вы найдете у него массу клеток, которые по-прежнему продолжают делиться, — говорит она. — Поэтому объяснение, что мы стареем и умираем только потому, что наши клетки перестают делиться, меня не устраивает».
Когда она внимательно рассмотрела стареющие клетки, то обнаружила, что это были далеко не безобидные клеточные «пенсионеры», каковыми их считали Хейфлик и другие. Вместо того чтобы мирно доживать свой век, стареющие клетки буквально сочатся воспалительными цитокинами. «Это стало настоящим прозрением, когда мы поняли, что стареющие клетки активно производят вещества, вызывающие хроническое воспаление, — говорит она. — А воспаление играет определяющую роль в развитии практически всех известных нам возрастных заболеваний».
Стареющие клетки — очень плохие соседи. Это не безвредные старички, мирно дремлющие на завалинке, а скорее «плохие парни» в духе персонажей Клинта Иствуда, восседающие на пороге своего дома с бутылкой «Будвайзера», дымящейся сигаретой и винтовкой в руках. Их токсичные выделения отравляют окружающие клетки, делая их более уязвимыми перед болезнями, способствуя их перерождению в злокачественные или провоцируя их старение — да-да, оказывается, старение заразно.
Хорошая новость состоит в том, что в живых тканях стареющих клеток не так уж много — максимум 15% (такой рекордный показатель был обнаружен в коже очень старых бабуинов). Но, как и в случае Клинта Иствуда, не нужно много таких парней, чтобы превратить весь район в отвратительное для жизни место.
Уроженка Квинса и типичная жительница Нью-Йорка со своей копной вьющихся каштановых волос, Кампизи кажется немного неуместной в своем кабинете в штаб-квартире Института исследования старения имени Леонарда и Берил Бак. Именно в Институте Баков, спроектированном Йо Минг Пеем мраморном дворце в стиле постмодерн, возвышающемся среди холмов округа Марин91, в 2005 г. Кампизи и ее коллеги обнаружили, что большинство видов стареющих клеток секретируют характерный комплекс — «сигнатуру» — белков-цитокинов, ключевым компонентом которого обычно выступает интерлейкин-6. Она окрестила этот комплекс белков «старческим секреторным фенотипом»92 (senescence-associated secretory phenotype, сокращенно SASP — ученые любят сокращения, как вы уже заметили). Любопытно, что точно такой же комплекс цитокинов, как было установлено, несет ответственность за хронический воспалительный процесс в организме пожилых людей, что навело Кампизи и других исследователей на мысль о том, что стареющие клетки, секретирующие белки SASP, могут способствовать самому процессу старения.
«Механизм старения клеток развился как механизм подавления рака, но мы думаем, что он также вызывает дегенеративные заболевания в пожилом возрасте и даже способствует развитию вторичного рака и в целом онкологических заболеваний во второй половине жизни, после 50 лет, — говорит она. — Проще говоря, стареющие клетки вызывают в организме хроническое воспаление, которое становится источником всех остальных бед — рака, нейродегенеративных заболеваний, саркопении [возрастной потери мышц] и многих других».
В этом и заключается абсурд старения: клетки стареют, чтобы не превратиться в раковые, однако стареющие клетки вызывают хроническое воспаление, которое заставляет другие клетки превращаться в раковые. Тем не менее стареющие клетки выполняют одну очень важную функцию: они помогают заживлять раны. Если порезать мышь (или самого себя, если на то пошло) скальпелем, некоторые клетки вокруг раны немедленно превратятся в стареющие и начнут вырабатывать цитокины SASP. Эти цитокины индуцируют воспалительный процесс, который способствует восстановлению тканей и защищает от инфекций. Таким образом, в краткосрочном плане стареющие клетки помогают нам поддерживать целостность нашего тела, но в долгосрочной перспективе они нас медленно убивают.
Пожалуй, самые убедительные доказательства того, что стареющие клетки ускоряют процесс старения, можно видеть на примере людей, перенесших рак. После «химии» у них образуется большое количество стареющих клеток, поскольку эти препараты разрушают ДНК и клетки перестают делиться. Исследователи заметили, что у этих людей гораздо раньше, чем обычно, начинают развиваться другие возрастные заболевания. «Через 20 лет они появляются в больницах с целым набором возрастзависимых патологий, включая вторичный рак, никак не связанный с их первичным раком», — говорит Кампизи.
