В 1499 году Жуан Фернандиш Лаврадор, получивший патент короля Португалии, вместе с Перу ди Барселушем впервые обнаружил полуостров Лабрадор, который был назван его именем. После возвращения он, возможно, заходил в Бристоль, чтобы получить патентную грамоту и в дальнейшем заниматься исследованиями для англичан. Примерно в то же самое время, в 1499–1502 годы, братья Гашпар и Мигель Кортириалы исследовали побережье Гренландии и Ньюфаундленда в поисках Северо-Западного прохода в Азию.
В 1497 году король Португалии Мануэль I отправил большой флот на восток, продолжив политику своих предшественников, направленную на поиск пути в Ост-Индию. В июле 1499 года быстро распространилась новость о том, что португальцы достигли берегов «истинных Индий», так как письмо об этом португальский король отправил испанским католическим королям через день после триумфального возвращения флота. В то время как Колумб, вернувшись из третьего своего путешествия к Центральной Америке, вступил в конфликт с испанским двором, вторая португальская армада отправилась к Индии. Флот из тринадцати кораблей с 1500 человек на борту вышел из Лиссабона 9 марта 1500 года. Флот возглавил Педру Алвариш Кабрал, а под его командованием были такие опытные мореплаватели, как Бартоломеу Диаш, Николау Коэлью и нотариус Перу Ваш де Каминья. Чтобы избежать безветрия у берегов Гвинейского залива, они направились в юго-западном направлении, по большому «volta do mar». 21 апреля была обнаружена гора, позднее названная Монте-Паскоал; 22 апреля экспедиция высадилась на побережье Бразилии, а 25 апреля флот вошел в гавань, названную Порту-Сегуру. Кабрал предположил, что новая земля лежит к востоку от тордесильясской линии, и отправил в Португалию донесение об этом важном открытии. Полагая, что новооткрытая земля представляет собой остров, ее назвали Остров Вера-Круз (Остров Истинного креста). Некоторые историки утверждают, что португальцы знали о южноамериканских землях из предыдущих плаваний, когда использовали «volta do mar» — в этом случае настойчивость Жуана II при переносе тордесильясской линии не была случайной.
По приглашению португальского короля Мануэля I Америго Веспуччи, флорентиец, работавший на севильский филиал Банка Медичи с 1491 года, финансировавшим океанские экспедиции, и ранее принимавший участие в двух путешествиях к берегам Гайаны с Хуаном де ла Косой на службе Испании, присоединился в качестве наблюдателя к исследовательским экспедициям к восточному побережью Южной Америки и стал известен в Европе после двух отчетов, приписываемых ему, опубликованных между 1502 и 1504 годами. Он вскоре понял, что Колумб не достиг берегов Азии, но открыл для европейцев Новый Свет — Америку.
После ликвидации угрозы прямой конкуренции с Испанией подписанием Тордесильясского договора португальские исследования и колонизация к востоку от оговоренного меридиана быстро продолжились. Дважды, в 1485 и в 1488 годах, Португалия официально отказывала Христофору Колумбу в реализации идеи достижения Индии западным путем. Король Жуан II отказывал Колумбу, так как был уверен, что его оценка расстояния до Индии в 800 лиг (3 860 км) была заниженной, а так как в 1487 году Бартоломеу Диаш обогнул южную оконечность Африки, португальцы полагали, что плавание на восток будет намного короче. После возвращения Диаша от мыса Доброй Надежды в 1488 году и путешествия Перу да Ковильяна в Эфиопию по суше стало понятно, что можно попасть в Индийский океан непосредственно из Атлантического. И долгожданная экспедиция в Индию была подготовлена.
Название «Америка» впервые дали континенту в 1507 году картографы Мартин Вальдземюллер и Маттиас Рингманн, возможно, в честь Америго Веспуччи, который первым из европейцев понял, что открытые земли являются не Индией, а Новым Светом (Mundus novus, как был озаглавлен на латыни документ того времени, основанный на письмах Веспуччи к Лоренцо де Медичи и пользовавшийся большой известностью в Европе).
В июле 1497 года небольшой исследовательский флот из четырех судов и около 170 человек экипажа под командованием Васко да Гамы покинул Лиссабон. В декабре флот достиг реки Грейт-Фиш, места, где Диаш повернул назад, и направился в неизведанные воды. 20 мая 1498 года экспедиция прибыла в Каликут. Попытки Васко да Гамы получить наилучшие торговые условия не удались из-за низкой стоимости привезенных ими товаров по сравнению с дорогостоящими товарами, которые продавались там. Через два года после прибытия Гама и оставшиеся члены экипажа из 55 человек вернулись со славой в Португалию и стали первыми европейцами, попавшими в Индию морским путем.
В 1500 году второй большой флот из тринадцати кораблей и около 1500 человек экипажа отправился в Индию. Под командованием Педру Алвариша Кабрала он сделал первую высадку на побережье Бразилии; а позднее, в Индийском океане, один из кораблей Кабрала открыл Мадагаскар (1501), который впоследствии был частично исследован Тристаном да Кунья в 1507 году; Маврикий был открыт в 1507 году, Сокотра была оккупирована в 1506 году. В том же самом году Лоренцо де Алмейда высадился на Шри Ланке, восточном острове, который он назвал «Тапробане», взяв название из описаний походов Александра Македонского и греческого географа IV века до н. э. Мегасфена. Первые португальские фактории на азиатском континенте были построены в Кочи и Каликуте (1501), а затем в Гоа (1510).
«Острова Пряностей» и Китай
В 1511 году Афонсу де Албукерки захватил Малакку, важнейший центр азиатской торговли, для Португалии. Обосновавшись в Малакке, Албукерки послал несколько посольств: Дуарте Фернандеш стал первым европейским дипломатом, посетившим королевство Сиам (современный Таиланд).
Стремясь узнать местоположение так называемых «островов пряностей», Молуккских островов, главным образом Банда, в то время единственного источника мускатного ореха и гвоздики, главной цели путешествия через Индийский океан, он отправил экспедицию под командованием Антониу ди Абреу к островам Банда, где они стали первыми европейцами, прибыв туда в начале 1512 года. Абреу после этого отправился к острову Амбон, где корабль его вице-капитана Франсишку Серрана затонул. Серран поступил на службу к султану Тернате, после чего он получил разрешение построить португальскую крепость-факторию на главном острове султаната: Форт Святого Иоанна Крестителя на Тернате, который укрепил португальское присутствие на Малайском архипелаге.
В мае 1513 года Жоржи Альвареш, один из португальских посланников, достиг Китая. Несмотря на то, что он высадился на берег острова Линдин в дельте Жемчужной реки, первым европейцем, высадившимся на южное материковое побережье Китая, считается Рафаэль Пестрелло, родственник Христофора Колумба, который прибыл на португальском корабле с командой из малазийцев из Малакки в Гуанчжоу в 1516 году для организации торговли. Фернан Пиреш де Андраде посетил кантон в 1517 году и открыл торговлю с Китаем, в 1557 году португальцы получили разрешение занять Макао.
