В мае 1513 года Жоржи Альвареш, один из португальских посланников, достиг Китая. Несмотря на то, что он высадился на берег острова Линдин в дельте Жемчужной реки, первым европейцем, высадившимся на южное материковое побережье Китая, считается Рафаэль Пестрелло, родственник Христофора Колумба, который прибыл на португальском корабле с командой из малазийцев из Малакки в Гуанчжоу в 1516 году для организации торговли. Фернан Пиреш де Андраде посетил кантон в 1517 году и открыл торговлю с Китаем, в 1557 году португальцы получили разрешение занять Макао.
Для укрепления торговой монополии Афонсу де Албукерки захватывал остров Ормуз, от которого зависел контроль над Ормузским проливом в Персидском заливе в 1507 и 1515 годах, а также вступил в дипломатические отношения с Персией. В 1513 году, во время попытки захвата Адена, экспедиция Албукерки вошла в Красное море через Баб-эль-Мандебский пролив и высадилась на острове Камаран. В 1521 году войска под командованием Антонио Корейя захватили Бахрейн, после чего почти восемьдесят лет португальцы правили этим архипелагом Персидского залива. В Красном море порт Массауа оставался самой северной точкой, куда доходили португальцы, до 1541 года, когда флот Эштевана да Гамы продвинулся до Суэца.
В 1513 году в 65 километрах к югу от Аканди (современная Колумбия) испанец Васко Нуньес де Бальбоа получил неожиданные новости о «другом море», где много золота, которые выслушал с большим интересом. С небольшим запасом продовольствия, получив информацию от касиков, он направился через Панамский перешеек вместе со 190 испанцами, несколькими местными проводниками и собаками. На маленькой бригантине и десяти каноэ они проплыли вдоль берега и высадились на него. 6 сентября экспедиция усилилась до тысячи человек, провела несколько сражений, вошла в густые джунгли и поднялась на горных хребет вдоль реки Чукунаке, откуда наконец увидели это «другое море». Бальбоа продолжил путь и до полудня 25 сентября он увидел на горизонте неизвестное море, став первым европейцем, увидевшим Тихий океан из Нового Света. Экспедиция спустилась к берегу для разведки, и ее участники стали первыми европейцами, совершившими плавание в Тихом океане. После того как экспедиция продвинулась на расстояние более 110 километров, Бальбоа назвал залив, к которому они вышли, Сан-Мигель. Он назвал открытое им море Южным, так как они двигались на юг, чтобы достичь его. Главной целью экспедиции Бальбоа были поиски богатых золотом стран. Наконец он доплыл до земель касиков на островах, крупнейший из которых назвал Богатым (сегодня известен как Рей). Он назвал архипелаг Жемчужными островами, это название сохранилось до сегодняшнего дня. В 1515–1516 годах Хуан Диас де Солис доплыл до эстуария Ла-Плата, которому дал названия, погибнув в поисках прохода к «Южному морю» в Южной Америке на службе Испании.
В то же самое время португальцы в Юго-Восточной Азии стали первыми европейцами на Филиппинах, обнаружив Лусон к востоку от Борнео.
Первое кругосветное путешествие
В 1516 году несколько португальцев, вступивших в конфликт с королем Мануэлем I, перебрались в Севилью и поступили на службу только что вступившему на трон испанскому королю Карлу I. Среди них были путешественники Диогу и Дуарте Барбоза, Эштеван Гомиш, Жуан Серран и Фернан Магеллан, картографы Хорхе Рейнель и Диогу Рибейру, космографы Франсишку и Руй Фалейру и фламандский купец Христофор де Аро. Фернан Магеллан, который до этого совершал плавания в Индию на португальской службе до 1513 года, принимал участие в открытии Молукских островов, а также был в дружеских отношениях с жившим там Франсишку Серраном, развил теорию о том, что эти острова находятся в испанской зоне, обозначенной Тордесильясским договором, поддерживаемую учением братьев Фалейру. Зная об усилиях Испании в поисках западного пути в Индию, Магеллан предложил свой план испанскому королю.
Король Испании и Христофор де Аро финансировали экспедицию Магеллана. 10 августа 1519 года из Севильи вышел флот из пяти кораблей: флагман «Тринидад» под командованием Магеллана, «Сан Антонио», «Консепсьон», «Сантьяго» и «Виктория», первый из них был каравеллой, а остальные — каракки или «нау», с командой из двухсот тридцати семи человек разных национальностей. Целью экспедиции стало достижение Молуккских островов, направляясь на запад, что позволило бы увеличить испанскую экономическую зону и сферу влияния.
Флот направлялся все дальше и дальше на юг, избегая португальских территорий в Бразилии, и первым достиг Огненной Земли, южной точки американского континента. 21 октября он был у мыса Вергенес, где начался трудный 373-мильный (600-километровый) переход по длинному проливу, который Магеллан назвал пролив всех Святых, сейчас он носит имя Магеллана. 28 ноября три корабля вошли в Тихий океан — так его назвал Магеллан, так как погода благоприятствовала путешественникам. Далее экспедиция пересекла Тихий океан. Магеллан погиб в сражении на острове Мактан на Филиппинах, и командование принял Хуан Себастьян Элькано, который добрался до Островов Пряностей в 1521 году. 6 сентября 1522 года «Виктория» вернулась в Испанию, завершив первое в мире кругосветное путешествие. Только восемнадцать человек на одном корабле вернулось из этого плавания под командованием Элькано. Еще семнадцать человек вернулось в Испанию позже: двенадцать попавших в плен к португальцам на Кабо-Верде несколькими неделями раньше, вернулись в 1525–1527 годах, а еще пятеро спаслось с «Тринидада». Венецианский ученый и путешественник Антонио Пигафетта, который принимал участие в экспедиции, вел точные записи, которые стали главным источником наших знаний об этой экспедиции.
Это кругосветное путешествие дало Испании важнейшие знания о мире и океанах, которые в дальнейшем помогли при исследованиях и колонизации Филиппин. Несмотря на то, что западный маршрут не стал реальной альтернативой португальскому пути вокруг Африки (Магелланов пролив находится слишком далеко к югу, а Тихий океан слишком велик, чтобы его пересекать за один переход из Испании), последующие испанские экспедиции пользовались этой информацией для переходов от побережья Мексики через Гуам до Манилы.
Западные и восточные пути
Вскоре после экспедиции Магеллана португальцы начали предпринимать усилия по укреплению своих позиций на Островах Пряностей, построив форт на Тернате. В 1525 году испанский король Карл I послал еще одну экспедицию на запад для колонизации Молуккских островов, полагая, что они попадают на территорию Испании по Тордесильясскому договору. Флот состоял из семи кораблей с 450 человек на борту под командованием Гарсии де Лоайсы, также в составе экспедиции был Хуан Себастьян Элькано, погибший, как и Лойаса, при переходе, а также молодой Андрес Урданета.